NOVO NORDISK

Cronistoria

Schack August Steenberg Krogh (15novembre 1874 – 13settembre 1949)

Negli anni venti del novecento, August Krogh, fisiologo danese e vincitore del Premio Nobel per la medicina nel 1920, informò i suoi colleghi di innovativi studi di ricerca che avvenivano a Toronto, Canada. Lì, degli scienziati stavano usando estratti di pancreas come trattamento per il diabete. La moglie di Krogh, Marie, anch’essa ricercatrice e malata di diabete senile, aveva convinto il marito ad incontrare il professore Macleod a Toronto. Ispirati dall’entusiasmo di Krogh, molti ricercatori danesi iniziarono a loro volta degli studi su questo ormone “rivoluzionario”, chiamato insulina.
Tra questi primi converti vi erano Harald Pedersen, un ingegnere meccanico, e suo fratello Thorvald Pedersen (1887-1961), un farmacista. Insieme, essi costituirono un rudimentale impianto produttivo con sede nella casa di Harald, a Copenaghen.
INSULIN LEO, prodotta nel laboratorio del farmacista August Kongsted, fu il primo prodotto danese commercializzato a base di insulina (1922). Nel 1925, quattro anni dopo la scoperta dell’insulina, i fratelli Pedersen erano in grado di commercializzare una soluzione chiamata “Insulin Novo”.
Nel 1926 il Dio toro Api diventa il logo della Novo. Secondo la mitologia egizia il toro era ritenuto un animale sacro e adorato come l’incarnazione del dio Ptah. All’inizio degli anni trenta i ricercatori si accorsero che l’effetto dell’insulina in commercio era troppo corto.
Nel 1935 Thorvald e Harald Pedersen misero in commercio l’insulina con l’adrenalina in modo che quest’ultima potesse prolungarne l’effetto.
Nel 1936 Hans Christian Hagedorn (6marzo 1888 – 6ottobre 1971) ed il suo collega Jensen scoprirono che l’effetto dell’insulina poteva essere prolungato aggiungendo una proteina chiamata protamina, sviluppata dal liquido seminale della trota di fiume. Sulla base del lavoro di tale studio scientifico la Nordisk introdusse un nuovo tipo di insulina a lunga durata d’azione. Il nuovo prodotto aveva lo svantaggio che i pazienti dovevano aggiungere un liquido neutralizzante prima del prodotto.
A metà degli anni trenta la Novo era in grado di vendere l’insulina in 40 nazioni. Pancreas di origine bovina e suina venivano procurati dai mattatoi di tutta Europa e trasportati alla Novo con camion frigo e poi con treni merci ed infine con autocarri. Venne persino ingaggiato Arne Jacobsen, famoso architetto danese, per progettare nuovi e moderni impianti di manifatturazione.
Nel 1937, l’ingresso di Knud Hallas-Moller (23giugno 1914 – 13dicembre 1984) accelerò l’attività di ricerca della Novo. I risultati degli anni di lavoro di Hallas diventeranno il fondamento per la seria di insulina della Novo, LENTE.
Nel 1938 la Novo mise in commercio un nuovo prodotto che sfruttava una forma di insulina a lunga durata d’azione prodotta da sue ricercatori canadesi D. A. Scott e A. M. Fisher, la ZPI – zinco, protamina e insulina. La messa in commercio della ZPI innescò una causa legale tra la Nordisk di Hagedorn e la Novo dei fratelli Pedersen, poiché Hagedorn sosteneva che la Novo aveva copiato i metodi della Nordisk. La sentenza finale della Corte Suprema stabilì che la Novo doveva versare alla Nordisk una parte degli introiti ricavati della ZPI.
Nel 1938 venne aggiunta una nuova linea di prodotti alla Novo: i fili da set chirurgico Catgut, prodotti da intestino di origine ovina. Negli anni cinquanta, quando nuovi metodi di sutura entrarono nel mercato, la produzione della linea venne abbandonata.
Novo introdusse una nuova linea di produzione durante la seconda guerra mondiale: la tripsina. L’enzima veniva ricavato dai residui ghiandolari dopo l’estrazione dell’insulina ed utilizzato nell’industria della conciatura. In questo modo, la Novo entra nel campo della produzione di enzimi a scopo industriale, attività che la vedrà come un leader mondiale.
Subito dopo la seconda guerra mondiale, osservando la qualità superiore dei cristalli di penicillina sviluppata in USA alla Cornell University, Hallas spinse la compagnia a sviluppare un proprio metodo di cristallizzazione.
Entro il 1947, i ricercatori della Novo riuscirono nell’intento e la compagnia divenne una delle prime case farmaceutiche a mettere in commercio questa forma stabile di penicillina.
La decade successiva vide l’introduzione dell’eparina Novo, farmaco con attività anticoagulante, preparata da organi bovini e suini all’interno di piccole siringhe per uso medico. Negli anni cinquanta, grazie all’esperienza acquisita nel campo della fermentazione attraverso la sintesi della penicillina, la Novo iniziò la produzione di microrganismi attraverso tecniche di fermentazione. Il primo prodotto di tale tecnologia fu l’amilasi, utilizzato come enzima per l’industria tessile. Un altro prodotto importante di questo settore fu l’alcalasi, un enzima usato nel campo dei detergenti. A metà anni sessanta la questi tipi di enzimi divennero popolari e spinsero la compagnia verso un buon successo di vendite, mentre negli anni settanta il settore entrò in crisi anche per alcune cause legali negli USA.
Nel 1953 la Novo presenta la serie LENTE di insulina (in combinazione con zinco) che comprendeva tre preparazioni, ciascuna con una propria durata d’azione.
A metà degli anni sessanta Novo introdusse diversi prodotti ormonali, inclusi i contraccettivi orali. Purtroppo, a metà anni settanta dei test mostrarono che tali preparati contenevano uno steroide il quale, somministrato ad elevati dosi, presentava effetti dannosi verso i cani. A seguito di tale scoperta la compagnia preferì ritirare dal mercato i suoi contraccettivi ormonali. Comunque, Novo continuò la sua ricerca nel settore ginecologico e nel 1977 introdusse TRISEQUENS (estradiolo + noretisterone acetato) e nel 1984 KLIOGEST (noretisterone acetato).
Nel 1973, la ricerca sulle reazioni anticorpali prodotte dalle impurità nei prodotti insulinici condusse all’introduzione da parte di Novo dell’insulina monocomponente (MC insulin). Negli anni settanta, su richiesta delle autorità danesi, Nordisk lanciò diversi prodotti creati per il plasma umano. Il primo prodotto plasmatico introdotto da Nordisk fu l’albumina, seguita da prodotti per l’emofilia.
Nel 1982, la Novo introdusse sul mercato la prima insulina umana. La compagnia aveva scoperto un processo chimico che trasformava l’insulina porcina in una copia identica di quella umana sostituendone un singolo aminoacido. Dopo che i competitori della Novo riuscirono a produrre l’insulina con la tecnica dell’ingegneria genetica anche la compagnia danese organizzò un proprio laboratorio genetico per la produzione di enzimi ed ormoni.
Nel 1983 la Nordisk mise sul mercato una pompa di infusione insulinica, che rilasciava piccole quantità di insulina nel corpo, chiamata Nordisk INFUSER. Novo scelse una differente soluzione, introducendo nel 1985 la penna NovoPEN, con la quale il paziente poteva autosomministrarsi dosi precise di ormone.
Alla fine degli anni ottanta Novo inizia dei test clinici per LOGIPARIN, un’eparina a basso peso molecolare. Il prodotto verrà lanciato nel 1991, ma tre anni dopo la compagnia deciderà di toglierlo dal commercio per gli scarsi risultati nelle vendite. Nel 1988 Nordisk sviluppò NORDIMMUN, prodotto somministrato a pazienti con ridotta capacità di produrre anticorpi (lanciato in Danimarca nel 1991).
Nel 1989 Novo Industri A/S (nata nel 1925) si fonde con Nordisk Gentofte A/S (nata nel 1923) per creare la Novo Nordisk A/S.
Nel corso degli anni venti la Nordisk Insulinlaboratorium e la Novo Terapeutisk Laboratorium erano state due firme danesi in competizione tra loro nella ricerca e produzione di terapie antidiabetiche. La Nordisk Gentofte, azienda leader nei settori dei fattori plasmatici e degli ormoni della crescita (NORDITROPIN, principio attivo somatotropina prodotta con la tecnica dell’ingegneria genetica, approvato in Europa nel 1988), era impegnata anche nel campo della terapia antidiabetica, sebbene con forze minori rispetto alla Novo. Al momento della fusione la Novo era la seconda maggiore compagnia al mondo nella produzione di insulina (e la prima al mondo nella produzione di enzimi industriali) mentre la Nordisk occupava il terzo posto come produttore di insulina.
Durante la metà degli anni sessanta la Nordisk aveva testato il suo primo ormone per la crescita, NANORMON. Il farmaco era stato lanciato sul mercato danese nel 1973. Novo Nordisk introdusse sul mercato alcune innovazioni, incluso NovoLET, siringhe predosate di insulina. La “penna insulinica” NovoPEN fu un altro passo in avanti.
Nei primi anni novanta i ricercatori del gruppo concentrarono l’attenzione anche sulla malattia di Alzheimer e altre patologie del Sistema Nervoso Centrale. Questo campo della ricerca era stato rafforzato nel 1986 con l’acquisizione della compagnia farmaceutica danese Ferrosan A/S. Nel 1992 venne introdotto sul mercato il farmaco antidepressivo SEROXAT, PAXIL negli USA (principio attivo paroxetina cloridrato). Nel 1995 Novo Nordisk decise di privarsi della Ferrosan come risultato di una nuova strategia aziendale.
Nel 1996 viene introdotto sul mercato NovoSEVEN (fattore VIIa ricombinante) prodotto sviluppato con la tecnica dell’ingegneria genetica per il trattamento dell’emofilia in pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro altri prodotti.
Nel 1998 viene lanciato ACTIVELLE (estradiolo emidratato e noretinedrone acetato) nel trattamento delle donne in postmenopausa.
Nel 2000 il gruppo viene frazionato in tre compagnie separate operanti con il nome Novo Group: Novo Nordisk A/S, Novozymes A/S e Novo A/S.
Nel 2001 viene lanciato InDuo, il primo sistema combinato di monitoraggio della glicemia con iniettore insulinico.

Alcune Storie

Insulina: Nel 1869, Paul Langerhans, uno studente di medicina di Berlino, mentre studia la struttura del pancreas al microscopio, individua degli ammassi cellulari non rilevati prima di allora.
In seguito, nel 1889, il medico tedesco-polacco, Oscar Minkowski, dopo aver rimosso il pancreas da un cane sano, insieme a Joseph von Mering, per studiarne il ruolo nella digestione, si accorge che alcune mosche si nutrono dell’urina del cane. Al test delle urine Minkowski e von Mering scoprono la presenza di zucchero nelle urine e definiscono per la prima volta una relazione tra pancreas e diabete.
Nel 1901 Eugene Opie afferma chiaramente il collegamento tra il diabete e la distruzione delle isole del Langerhans.
Nel 1912, E. L. Scott, della University of Chicago, usò degli estratti pancreatici acquosi e notò una “lieve riduzione della glicosuria”, ma non riuscì a convincere il suo direttore dell’importanza di questa scoperta.
Nel 1921, Nicolae Paulescu, professore di fisiologia nella facoltà di medicina dell’Università di Bucarest, pubblicò il suo lavoro in cui dimostrava di aver isolato per la prima volta l’insulina, da lui chiamata “pancreina”. Comunque la sua tecnica non darà risultati clinici.
Nel 1921 Frederick Banting e Charles Best, nel laboratorio di J.J.R. Macleod, dell’Università di Toronto, riescono ad isolare un estratto dalle isole del Langerhans e produrre quella che chiamano “isletina”. Banting e Best riescono a tenere in vita per qualche mese un cane pancreatomizzato. Nel gennaio 1922 viene praticata la prima iniezione di insulina su un paziente diabetico, ma l’estratto era così impuro che, in seguito ad una severa reazione allergica, il trattamento venne interrotto. Il biochimico James Collip, lavorando intensamente sulla purificazione dell’estratto riuscì dopo qualche settimana a produrre un prodotto efficace e senza questo grave effetto collaterale. Le negoziazioni con il team di ricerca dell’Università di Toronto del direttore delle ricerche biochimiche della Lilly, G.H.A. Clowes, permettono alla compagnia di iniziare dopo qualche mese la commercializzazione dell’insulina (ancor più purificata). Nel 1923 Banting e Macleod vincono il Nobel per la Medicina e Fisiologia. Banting, offeso perché non era stato premiato anche Best, lo volle condividere con costui, ed allora Macleod decise di condividerlo con Collip.

Paroxetina: nel corso della metà degli anni settanta del novecento iniziano ad emergere da piccoli laboratori in Scandinavia degli studi su una nuova famiglia di antidepressivi. All’interno della compagnia danese Ferrosan, il capo delle ricerche era un uomo, il dr Jorgen Buus Lassen, che sosteneva la teoria che l’aumento specifico della serotonina poteva migliorare il tono dell’umore. Egli testò circa cento composti prima di sceglierne uno chiamato paroxetina. Il primo articolo di Lassen sulla paroxetina venne pubblicato nel 1975. L’autore sosteneva che il prodotto aveva all’incirca la stessa efficacia clinica dei più vecchi antidepressivi triciclici e minori effetti collaterali (principalmente la nausea). Il lavoro fatto alla Ferrosan giunse all’attenzione della casa farmaceutica Beecham (oggi GlaxoSmithKline) e le due aziende stabilirono una partnership per ulteriori trial ed il marketing. Le compagnie furono supportate nella loro ricerca dal dr Arvid Carlsson, della Gothenburg University (che successivamente vincerà il Nobel per il suo lavoro sulla dopamina). Il professore Max Hamilton, lavorando con le due aziende, sviluppò un nuovo strumento (un questionario) per misurare lo stato depressivo. L’immissione sul mercato di questa famiglia di farmaci (SSRI) presentò delle difficoltà.
Ferrosan e Beecham furono anticipati dalla Astra, il cui farmaco SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), NORMUD (zimelidina), sviluppato da Arvid Carlsson che allora collaborava con la compagnia svedese, venne immesso nel mercato nel 1982. La zimelidina venne presto ritirata dal mercato dopo il riscontro di alcuni casi di sindrome di Guillain-Barré ed altri effetti collaterali gravi.
La stessa sorte capitò ad un farmaco sviluppato in Francia, la indalpina, ritenuta dannosa per i globuli rossi. Il primo lancio di successo di un farmaco SSRI fu la fluvoxamina (nome commerciale LUVOX) della compagnia Solvay, immessa sul mercato in Svizzera nel 1984. Ma un lancio più importante fu quello del PROZAC (fluoxetina) da parte della Eli Lilly nel 1987. Oggi la paroxetina viene commercializzata dalla GlaxoSmithKline.

La Compagnia Oggi (2007)

Il quartier generale della Novo Nordisk si trova in Danimarca. La compagnia presenta una forza lavoro di circa 26.000 dipendenti che lavorano in quasi 80 nazioni (di cui la metà lavora in Danimarca).
Le aree di produzione sono:

Diabetes Care
Haemostasis Management
Growth Hormone Therapy
Hormone Replacement Therapy (HRT)

Il fatturato globale è stato di circa 5,6 miliardi di euro (di cui i tre quarti provenienti dal settore Diabetes Care). Il 39% delle vendite del gruppo proviene dall’Europa, il 33% dal Nord America e la restante porzione dal resto del mondo.

La R&D (2007)

Il 18% (circa 4.600 collaboratori) della forza lavoro del gruppo è impiegato nel settore della Ricerca & Sviluppo con investimenti nel corso di questo anno per circa 950 milioni di euro (quasi i tre quarti nel settore Diabetes Care). Attualmente la ricerca è impegnata non solo nello studio di proteine ricombinanti utili nel campo delle terapie, ma anche nello sviluppo di nuovi sistemi di somministrazione farmacologica (iniettivi predosati e per via respiratoria).
I siti di ricerca e sviluppo si trovano attualmente in Danimarca, USA (due location) e Cina, mentre i centri di sviluppo clinico hanno sede in Svizzera, Cina, USA e Giappone.
La Pipeline presenta 17 prodotti (4 in fase di autorizzazione all’approvazione, 4 in fase III di sviluppo, 4 in fase II e 5 in fase I).