IL PRIMO TRATTAMENTO DELL’HIV / AIDS

Nel 1987 la prima somministrazione di zidovudina (AZT), in un grande trial controllo, mostrò la diminuzione della mortalità e della frequenza di infezioni opportuniste in soggetti con AIDS o complesso AIDS correlato.
Lo studio fu interrotto precocemente, quando le analisi mostrarono una differenza di mortalità, statisticamente significativa, tra i pazienti che ricevevano l’AZT e quelli che ricevevano placebo.
In seguito all’interruzione dello studio ai pazienti fu data la possibilità di continuare con l’AZT o di passare dal placebo all’AZT. Con i dati di questi pazienti, gli autori individuarono, a nove mesi, una mortalità ridotta da quatto a sei volte nei pazienti in terapia con AZT.

l’azt

L’Azidotimidina o abbreviata AZT, anche nota come Zidovudina o ZDV, introdotta in commercio con i nomi Retrovir e Retrovis, prodotto dalla casa farmaceutica ‘GlaxoSmithKline‘, è un analogo nucleosidico della timidina, proposto inizialmente come anti-neoplastico, ma abbandonato perché poco maneggevole e troppo tossico.
Esso agisce come inibitore dell’enzima transcrittasi inversa virale, bloccando la funzione di DNA polimerasi. La molecola viene introdotta nella cellula ospite e viene fosforilata in forma trifosfata, da una nucleoside-chinasi. In questa forma, l’AZT ha un’alta affinità per la trascrittasi inversa di HIV e compete con la timidina trifosfata per il legame con l’enzima. L’AZT viene incorporato nella catena del DNA nascente e la interrompe, perché non possiede il gruppo 3′-idrossile per l’attacco del successivo nucleoside trifosfato da incorporare. Così la produzione di genoma virale è impedita.

jerome horwitz

Jerome Horwitz, chimico statunitense di Detroit di origini ebraiche, sintetizzò per la prima volta l’AZT nel 1964 con i finanziamenti del “US National Institutes of Health” (NIH).
Il farmaco fu sottoposto a sperimentazione animale e studiato sui topi. Esso non ebbe successo come antineoplastico, ma nel 1974, Wolfram Ostertag (7dicembre 1937 – 20settembre 2010) del “Max Planck Institute“, in Germania, riportò che l’AZT bersagliava in maniera specifica il “Friend Virus” nei topi. Il Friend virus, individuato dalla virologa Charlotte Friend nel 1957, è un tipo di virus in grado di provocare la leucemia murina. Il lavoro di Ostertag suscitò scarso interesse da parte degli altri ricercatori in quanto il virus della leucemia Friend è un retrovirus e all’epoca non erano note malattie umane causate da retrovirus.

i retrovirus e l’aids

Samuel Broder, oncologo e ricercatore statunitense è nato il 24febbraio 1945.

Nel 1983 i ricercatori dell’Istituto Pasteur di Parigi identificarono il retrovirus ora noto come virus dell’immunodeficienza umana (HIV) come causa della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell’uomo. Poco dopo, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya e Robert Yarchoan del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti avviarono un programma per sviluppare terapie per l’HIV / AIDS. Utilizzando una linea di cellule T CD4 + che avevano realizzato, essi svilupparono un test per selezionare i farmaci in base alla loro capacità di proteggere le cellule T CD4 + dall’uccisione dell’HIV.

Al fine di accelerare il processo di scoperta di un farmaco, i ricercatori dell’NCI cercarono attivamente collaborazioni con aziende farmaceutiche che avevano accesso a librerie di composti con potenziale attività antivirale. Questo test poteva testare contemporaneamente sia l’effetto anti-HIV dei composti sia la loro tossicità contro le cellule T infette.

il successo dell’azt

La chimica organica Janet Rideout è nata il 6gennaio 1939 nel Vermont, USA.

Nel giugno 1984, la virologa della compagnia farmaceutica “Burroughs-Wellcome” Marty St. Clair istituì un programma per scoprire farmaci con il potenziale per inibire la replicazione dell’HIV. Burroughs-Wellcome aveva esperienza in analoghi nucleosidici e malattie virali, guidato da ricercatori tra cui George Hitchings, Gertrude Elion, David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout, Sandra Lehrman e altri.

I loro sforzi di ricerca si concentrarono in parte sulla trascrittasi inversa dell’enzima virale. La trascrittasi inversa è un enzima che i retrovirus, incluso l’HIV, utilizzano per replicarsi. Furono condotti test secondari su cellule di topo infettate con i retrovirus del “Virus Friend” o con quello del “Harvey sarcoma virus“, poiché il gruppo della Wellcome non disponeva di un valido test antivirale interno sull’HIV in quel momento e si riteneva che questi altri retrovirus rappresentassero ragionevoli surrogati.

effetti dell’azt

Manifesto del CDC del 1989 che evidenzia la minaccia dell’AIDS associata al consumo di droga.

L’AZT dimostrò di essere un potente inibitore sia del “Virus Friend” che del “Harvey sarcoma virus“, ed una ricerca nei registri dell’azienda dimostrò che esso aveva mostrato una bassa tossicità quando testato per la sua attività antibatterica nei ratti molti anni prima. Sulla base di questi risultati, l’AZT fu selezionato dalla chimica nucleosidica Janet Rideout come uno degli 11 composti da inviare all’NCI per il test di valutazione antivirale nei confronti dell’HIV.

Nel febbraio 1985, gli scienziati dell’NCI scoprirono che l’AZT aveva una potente efficacia in vitro. Diversi mesi dopo, fu avviato uno studio clinico di fase 1 di AZT presso l’NCI e la Duke University. Nel fare questo studio di Fase I, i ricercatori si basarono sulla loro esperienza di uno studio precedente, con suramin, un altro farmaco che aveva dimostrato un’efficace attività anti-HIV in laboratorio. Questo studio iniziale sull’AZT dimostrò che il farmaco poteva essere somministrato in modo sicuro ai pazienti con HIV, che aumentava la conta dei CD4, ripristinava l’immunità delle cellule T misurata dai test cutanei e che mostrava una forte evidenza di efficacia clinica, come indurre aumento di peso nei pazienti con AIDS.

un farmaco nuovo

Venne anche dimostrato che i livelli di AZT che avevano funzionato in vitro potevano essere iniettati nei pazienti in forma di siero e supposta e che il farmaco penetrava profondamente solo nei cervelli infetti.

Un rigoroso studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, contro l’AZT, fu successivamente condotto dalla Burroughs-Wellcome e dimostrò che l’AZT prolunga in modo sicuro la vita delle persone con HIV. Burroughs-Wellcome presentò domanda di brevetto per l’AZT nel 1985. Il comitato consultivo anti-infettivo della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti votò a favore per raccomandare l’approvazione dell’AZT. La FDA ha approvato il farmaco (tramite il nuovo sistema di approvazione accelerato della FDA) per l’uso contro HIV, AIDS e AIDS Related Complex (ARC, un termine medico ormai obsoleto per la malattia pre-AIDS) il 20marzo 1987. Il tempo tra la prima dimostrazione che l’AZT era attivo contro l’HIV in laboratorio e la sua approvazione è stato di 25 mesi, il periodo più breve di sviluppo di farmaci nella storia recente.

Il primo trattamento dell’AIDS