la SCOPERTA DEL WARFARIN
La storia della Terapia Anticoagulante Orale (TAO) inizia nei primi anni venti del novecento in quella regione del Nord America in cui si trovano il Nord Dakota ed Alberta. I bestiami venivano decimati da un particolare disordine che era caratterizzato da emorragia. Due veterinari, Frank Schofield (1889–1970) e Lee M. Roderick, implicarono una varietà di trifoglio, il “melitotus officinalis” (in inglese “sweet clover“) come la causa dell’epidemia. Il disturbo divenne noto come “malattia dello sweet clover“.
Non si scoprì nient’altro sulla materia fino al 1933, anno in cui Karl Paul Link (1901-1978) si confrontò con un contadino sconvolto dalla morte di una vacca ricoperta di ematomi. L’agricoltore era disperato e chiese aiuto a Link per cercare di capire in che modo lo sweet clover riusciva a provocare tale scempio nel bestiame.
Quella bufera nel Wisconsin
Quella notte nel Wisconsin c’era stata fu una bufera di neve ed il contadino aveva nutrito la sua vacca con lo sweet clover dal momento che non aveva a disposizione nessun altro alimento a causa del brutto tempo.
Link raccolse la sfida e dovettero passare altri sette anni prima che scoprisse la causa della diatesi emorragica di quegli sfortunati armenti che si cibavano di trifoglio dolce. Nel 1940 egli identificò l’agente causale nel dicumarolo. Egli riuscì anche a sintetizzare tale agente e, nel corso dei due anni successivi, il suo laboratorio alla Agricultural Experimental Station riuscì a sintetizzare più di 100 idrocumarinici collegati.
Questi furono elencati secondo un ordine numerico a seconda della loro struttura chimica di base. Quelli con il numero tra il 40 ed il 65 furono studiati in maniera più dettagliata per le loro percepite potenzialità anticoagulanti.
un farmaco di successo
Al di fuori di questo gruppo stavano due agenti molto potenti quando somministrati al topo o al cane. Egli selezionò il numero 42 come prodotto ideale per uccidere i topi e gli diede il nome warfarin. Warfarin è un acronimo in cui “WARF” deriva dall’acronimo di Wisconsin Alumnae Research Foundation (che finanziò la ricerca) sommato ad “ARIN”, finale della parola coumarin (nome inglese della cumarina, composto aromatico con proprietà anticoagulanti). Il warfarin fu registrato come rodonticida negli USA nel 1948, mentre venne approvato ad uso terapeutico anticoagulante nel 1954. Uno dei primi pazienti cui venne somministrato il warfarin fu il presidente degli Stati Uniti, Dwight Eisenhower nel 1955.
un farmaco disponibile e controllabile
Il warfarin divenne disponibile per l’uso clinico dopo le indicazioni del dott. Samuel M. Gordon ed i Laboratori Endo, i quali erano stati invitati a loro volta a studiare tale agente da Karl Link. La compagnia farmaceutica Endo lo mise in commercio con il nome Coumadin. L’anticoagulazione orale con il dicumarolo partì in maniera limitata nel 1941 per opera della Mayo Clinic e O. O. Meyer della University of Wisconsin.
Il tempo di protrombina fu scoperto dall’ematologo statunitense Armand James Quick (1894 – 26gennaio 1978) e colleghi nel 1935.
L’INR (International Normalized Ratio) è stato inventato all’inizio degli anni ’80 del novecento dal biologo inglese Tom Kirkwood (6luglio 1951 – ) mentre lavorava alla “UK National Institute for Biological Standards and Control” per fornire un modo coerente di esprimere il rapporto del tempo di protrombina, che aveva precedentemente sofferto di un ampio grado di variazione tra i centri che utilizzano reagenti diversi.
tratto da
- “The History of Cardiology“, Louis Acierno, cap. XXX.
- https://en.wikipedia.org/wiki/Warfarin#History
- https://en.wikipedia.org/wiki/Frank_Schofield
- “The Discovery of Dicumarol and Its Sequels“, by KARL PAUL LINK [Circulation, Volume 19, Issue 1, Jan 1959]
“Effect of Warfarin (Coumadin) Sodium Administration During Lactation on Blood Coagulation of Nursling Rats“, di Harold Blumberg, Hyman B. Dayton, e Samuel M. Gordon (Endo Laboratories, Richmond Hill, N. Y.) – Presented in part before Am. Soc. Pharmacol. and Exp. Therap., Chicago, Ill., Apr., 1960. - https://en.wikipedia.org/wiki/Armand_J._Quick
- https://en.wikipedia.org/wiki/Prothrombin_time#History
- Quick AJ, Stanley-Brown M, Bancroft FW (1935). “A study of the coagulation defect in hemophilia and in jaundice“. Am J Med Sci. 190 (4): 501–510.
- “Calibration of Reference Thromboplastins and Standardisation of the Prothrombin Time Ratio“, di T B L Kirkwood – J. Thromb Haemost 1983; 49(03): 238-244
DOI: 10.1055/s-0038-1657371 - https://en.wikipedia.org/wiki/Tom_Kirkwood
- “International Normalized Ratios (INR): the first 20 years“, di L. POLLER (J Thromb Haemost 2004; 2: 849–60)