IL TALLONE D’ACHILLE DEGLI ANTIBIOTICI CHINOLONICI
Leggendo il foglietto illustrativo di antibiotici ampiamente usati oggi come la levofloxacina e la ciprofloxacina (ma anche la moxifloxacina, l’ofloxacina, ecc.), appartenenti alla cosiddetta famiglia dei ‘chinolonici’, possiamo trovare nell’elenco dei rari effetti indesiderati la dicitura “dolore e infiammazione dei tendini o dei legamenti che in alcuni casi possono rompersi. Il tendine d’Achille è quello più spesso colpito“.Questo è un breve racconto raccolto dal tweet del dr Avraham Z. Cooper, che parte dalla RMN di un tendine d’Achille in un paziente in terapia con antibiotico fluorochinolonico.
I fluorochinoloni inibiscono la funzione batterica bloccando l’attività della topoisomerasi.
Essi sono emersi per la prima volta come classe di antibiotici negli anni ’60, come sottoprodotti dello sviluppo del chinino antimalarico. Acido nalidissico = il primo chinolone scoperto.
MECCANISMO D’AZIONE
La prima segnalazione di tendinopatia associata a fluorochinoloni si verificò in Nuova Zelanda nel 1983.
Due pazienti sottoposti a trapianto renale avevano ricevuto norfloxacina e successivamente svilupparono tenosinovite del tendine d’Achille.
I loro sintomi si risolsero spontaneamente con la cessazione della norfloxacina. Studi successivi confermarono questa associazione. I pazienti in terapia con corticosteroidi o dialisi erano a più alto rischio.
Nel 2008, sulla base di evidenze, la FDA (Agenzia Americana per il Farmaco) ha emesso un avviso (black box warning) sui foglietti illustrativi di tendinopatia associata a fluorochinoloni.
CHINOLONICI E TENDINE D’ACHILLE
Ed ecco cosa successe.
I tendini sono composti da fibre di collagene circondate da Matrice ExtraCellulare (MEC). I fibroblasti specifici del tendine chiamati tenociti producono il collagene e la MEC, supportando la forza del tendine.
Uno studio del 1996, eseguito da un gruppo di ricerca della Bayer, rilevò che l’incubazione di tenociti umani con ciprofloxacina portava ad un aumento della morte cellulare.
L’aggiunta di uno steroide aveva aumentato la citotossicità dei fluorochinoloni.
Uno studio del 1997, eseguito in Giappone nei laboratori della Daiichi Pharmaceutical, mostrò citotossicità dei fluorochinoloni (principalmente fleroxacina e pefloxacina) sul tendine d’Achille di modelli animali (ratti giovani).
Uno studio del 2000 affermò che i fluorochinoloni compromettono la funzione e la sopravvivenza dei tenociti, il che porta a una diminuzione della produzione di collagene.
ridotta produzione di collagene
Uno studio del 2011, eseguito a Taiwan, scoprì che i fluorochinoloni possono sovraregolare l’attività della metalloproteinasi-2 della MEC (MMP-2), portando ad un aumento della degradazione del collagene e ad un ulteriore indebolimento del tendine.
Nei pazienti con altri fattori di rischio (es. Insufficienza Renale, uso di steroidi), i fluorochinoloni ostacolano i meccanismi di riparazione del tendine, alterando questa relazione stress-deformazione e aumentando il rischio di rottura.
Una meta-analisi, eseguita tra gli Stati Uniti ed il Libano, e pubblicata nel 2019 sulla rivista “Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry“, ha mostrato un aumento del rischio di aneurisma e dissezione aortica entro 60 giorni dall’esposizione al fluorochinolone.
OCCHIO ALL’AORTA
Secondo studio eseguito nel Texas e pubblicato su “JAMA Surg.” nel 2018, meccanismi dell’aortopatia associata ai fluorochinoloni sembrano essere simili alla tendinopatia. Conclusioni dello studio:
La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con dilatazione aortica, così come in quelli ad alto rischio di aneurisma e dissezione aortica.
Nel 2018, la FDA ha messo in guardia i medici “dal prescrivere antibiotici fluorochinoloni a pazienti che hanno un aneurisma aortico o sono a rischio di aneurisma aortico, come pazienti con malattie vascolari aterosclerotiche periferiche, ipertensione, determinate condizioni genetiche come la sindrome di Marfan e la sindrome di Ehlers-Danlos e negli anziani“.
FONTI E RIFERIMENTI:
- Foglio illustrativo Levofloxacina dell’Agenzia del Farmaco (AIFA)
- Presentazione di antibiotici
- https://twitter.com/AvrahamCooperMD/status/1632420810475425793
- “1,8-Naphthyridine Derivatives. A New Class of Chemotherapeutic Agents“, di
George Y. Lesher, Ernest J. Froelich, Monte D. Gruett, John Hays. Bailey, and R. Pauline. Brundage (J. Med. Chem. 1962, 5, 5, 1063–1065 – Publication Date:September 1, 1962) - http://www.sefap.it/farmacovigilanza_news_201005/news48.html
- https://en.wikipedia.org/wiki/Quinolone_antibiotic
- “Quinolones: Mechanism, Lethality and Their Contributions to Antibiotic Resistance”
by Natassja G. Bush, Isabel Diez-Santos, Lauren R. Abbott andAnthony Maxwell
Department of Biological Chemistry, John Innes Centre, Norwich Research Park, Norwich NR4 7UH, UK – These authors contributed equally to this work. Molecules 2020, 25(23), 5662; https://doi.org/10.3390/molecules25235662 - “Norfloxacin-induced rheumatic disease“, by R R Bailey, J A Kirk, B A Peddie (N Z Med J
. 1983 Jul 27;96(736):590.) - “Impact of age, sex, obesity, and steroid use on quinolone-associated tendon disorders“, by Barton L Wise, Christine Peloquin, Hyon Choi, Nancy E Lane, Yuqing Zhang (Am J Med
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- “Effect of Ciprofloxacin on Susceptibility to Aortic Dissection and Rupture in Mice“, di
Scott A LeMaire & Coll. (JAMA Surg. 2018 Sep 1;153(9):e181804. doi: 10.1001/jamasurg.2018.1804. Epub 2018 Sep 19.) - “FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients“, FDA Drug Safety Communication (20 dicembre 2018)