Il controllo elettrofisiologico del cuore

gli antichi

Illustrazione raffigurante un ago magnetizzato in una copia del XIV secolo dell’Epistola de magnete (1269) di Pierre de Maricourt.

Gli antichi avevano la consapevolezza che due tipi di pesci manifestavano proprietà elettriche. Questi erano il pesce gatto elettrico ed il pesce torpedo. I Greci conoscevano queste creature e tentarono di sfruttare le loro capacità elettriche per la cura del mal di testa e nella gestione dell’epilessia o del dolore. Anche l’ambra era nota ai Greci. L’ambra ha una proprietà unica. Quando viene sfregata essa si elettrifica cosicché attrae e trattiene su di sé oggetti leggeri. Questa proprietà spinse i Greci a chiamala elettrone. Gli Arabi in seguito le diedero il nome di anbar. I Greci non furono i primi a scoprire tale proprietà. Alcuni storici asseriscono che durante il regno dell’imperatore Hoang-Ti durante il 2635 a.c. tale caratteristica era già nota.
Quando Lucrezio descrisse le proprietà del magnetite, egli notò che a volte le particelle di ferro si respingevano invece che attrarsi. Ciò lo portò a formulare quella che appare la prima base teoretica del magnetismo. Egli attribuì l’attrazione alla presenza di una sorta di vuoto attorno al magnetite che spinge le particelle di ferro a cadervi dentro e riempirlo. La relazione storica del magnetite con la bussola si avvolge nell’oscurità. Alcuni autori suggeriscono che tale relazione era nota ai cinesi già nel 2600 a.c. Altri sostengono che la bussola è di origine italiana o araba e che fu introdotta in Cina intorno al XIII secolo.

Le prime ricerche sistematiche sui fenomeni elettrici

Le prime ricerche sistematiche sui fenomeni elettrici interessarono il magnetismo ed iniziarono con Petrus Peregrinus de Maricourt nella Piccardia. Questo crociato francese del XIII secolo fu il primo a descrivere i fenomeni associati al magnetismo naturale. Egli usò il magnetite, un magnete naturale, come modello dei suoi studi. De Maricourt fu il responsabile dello sviluppo delle nozioni di polo nord e sud e della polarizzazione; nozioni che ancora sopravvivono e che hanno un ruolo importante nell’elettromagnetismo.
Altri esperimenti sul magnetismo non vennero condotti a nessun livello significativo fino all’arrivo di William Gilbert (Colchester, 24maggio 1544 – Londra, 30novembre 1603) alla fine del XVI secolo. Egli fu un prodotto di Cambridge, uno dei primi grandi scienziati di questa università. Gilbert riconobbe che lo stesso pianeta Terra è un magnete a causa della sua somiglianza di comportamento ad un magnetite sferico. Fu lui a coniare i termini “elettrico” e “corpo carico”. Egli può essere considerato come il padre dell’elettromagnetismo. Gilbert attribuì l’elettrificazione di un corpo attraverso la frizione alla rimozione di “umori” che lasciavano un “effluvio” intorno al corpo. “Umore” è l’equivalente di quella che oggi si chiama “carica” ed “effluvio” è stato rinominato con la dicitura “campo elettrico”.

la prima macchina elettrica

La prima macchina elettrica fu partorita dal genio del tedesco Otto von Guericke (Magdeburgo, 20novembre 1602 – Amburgo, 21maggio 1686). Essa era una semplice macchina costituita da un globo rotante, inizialmente di zolfo e dopo di vetro, che si elettrificava mediante lo sfregamento con la mano.

I conduttori elettrici furono scoperti dall’inglese Stephen Gray (Canterbury, dicembre 1666 – Londra, 15febbraio 1736) nel 1729, il quale mostrò che erano molto differenti dagli isolanti.

Molti anni dopo, Benjamin Franklin (Boston, 17gennaio 1706 – Filadelfia, 17aprile 1790), il genio peripatetico di Filadelfia, suggerì a Joseph Priestley (Birstall, 13marzo 1733 – Northumberland, 6febbraio 1804) la possibilità che, quando si elettrifica un tubo conduttore cavo, nessuna forza elettrica agisce sugli oggetti al suo interno. Quando Priestley riuscì a mostrare che ciò era vero, propose la tesi che

“l’attrazione dell’elettricità è soggetta alle stesse leggi della gravitazione, ed è in accordo perciò con l’inverso del quadrato della distanza”.

Tale scoperta completò le leggi dell’elettrostatica.

CONDUTTORI E NON

Il giardiniere del re di Francia, Charles Francois de Cisternay du Fay (Parigi, 14settembre 1698 – Parigi, 16luglio 1739), mostrò che per elettrificare i conduttori essi devono essere isolati o supportati da non-conduttori. Ma cosa più importante, egli sviluppò la tesi che esisteva una forza elettrica repellente oltre quella di attrazione già nota. Queste osservazioni furono in seguito organizzate e sistematizzate dall’autodidatta americano Benjamin Franklin. Egli enunciò la legge nota come la conservazione della carica. Questa afferma che la somma delle cariche (positive e negative) all’interno di una regione è sempre costante.
Il vescovo della Pomerania, Ewald Jürgen Georg von Kleist (Wicewo, 10giugno 1700 – Koszalin, 10dicembre 1748) , dimostrò nel 1745 che la carica di una macchina elettrica può essere trasferita in una bottiglia di vetro ed immagazzinata dentro.

Anche i fisici dell’Università di Leida condussero ricerche con bottiglie cariche sotto la direzione di Pieter van Musschenbroek (Leida, 14marzo 1692 – Leida, 19settembre 1761). Sia il vescovo che i fisici di Leida subirono molti incidenti dovuti a scosse elettriche per il passaggio di corrente involontario su parti anatomiche dei loro corpi.

LA BOTTIGLIA DI LEIDA

La notizia di queste esperienze richiamò l’attenzione dell’abate Nollet che, nello stesso periodo, studiò le possibili cause di questi incidenti. Jean-Antoine Nollet (19dicembre 1700 – 25aprile 1770) chiamò la bottiglia di vetro “bottiglia di Leida” e da allora quel nome si è conservato. La bottiglia di Leida divenne un importante strumento di ricerca negli anni successivi.
La codificazione, la chiarificazione e l’espressione matematica delle varie leggi dell’elettricità furono realizzate da Henry Cavendish, Charles-Augustin Coulomb e Poisson durante il XVIII secolo e nella prima parte del XIX. Ohm pubblicò la sua famosa e semplice legge nel 1827.
Leopoldo Caldani (Bologna, 21novembre 1725 – Padova, 30dicembre 1813), professore di anatomia all’Università di Bologna passò alle rane per i suoi esperimenti. Egli riuscì ad eccitare il preparato nervo isolato e muscolo di una rana con una scintilla della bottiglia di Leida.

Un suo studente, Luigi Galvani (Bologna, 9settembre 1737 – Bologna, 4dicembre 1798), partecipò a questi studi. Circa 24 anni dopo Galvani, diventato professore di anatomia a Bologna, iniziò una serie di propri esperimenti che lo portarono a passare la maggior parte del tempo nell’aula settoria.

GALVANI E VOLTA

In realtà gli studi di Galvani furono un’estensione del lavoro di Caldani con la macchina elettrica ed i tessuti animali. L’esperimento di Galvani fu cruciale nel confermare l’osservazione che lo stimolo elettrico poteva indurre una contrazione muscolare. La spiegazione di Galvani per i meccanismi sottostanti agli effetti dei metalli diversi fu avversata da Alessandro Volta (Como, 18febbraio 1745 – Como, 5marzo 1827) e divenne materia del contendere nella diatriba tra Galvani ed il suo contemporaneo dell’Università di Pavia. Galvani era dell’opinione che i muscoli immagazzinavano l’elettricità e che questa elettricità accumulata causava lo stimolo elettrico dopo essere stata rilasciata attraverso il contatto con i diversi metalli.

Volta rifiutò questo meccanismo e lo sostituì con l’opinione che lo stimolo elettrico fosse causato dall’accoppiamento diretto dei diversi metalli, e non ad ogni scarica dell’elettricità immagazzinata. Il tempo ha mostrato come avessero ragione tutti e due anche se non si rendevano conto di parlare di due fenomeni diversi. Volta affermò correttamente che la stimolazione elettrica di Galvani con due diversi metalli era dovuta all’accoppiamento bi-metallico, invece Galvani sostenne giustamente che gli animali avevano un proprio carico di elettricità mentre non fu corretta la sua opinione secondo cui questa fosse la fonte della stimolazione elettrica nel caso dell’accoppiamento bi-metallico.

L’ELETTRICITA’ ANIMALE

Alexander von Humboldt (Berlino, 14settembre 1769 – Berlino, 6maggio 1859) pose in rilievo tale situazione nel suo Versuche uber die gereizte Muskel und Nervenfaser (Esperimenti sul muscolo stimolato e sulla fibra nervosa). L’interesse di Volta verso le proprietà elettrofisiche dei metalli lo condusse a seguire una strategia di ricerca che lo avrebbe portato alla creazione della sua famosa pila, dando inizio ad una nuova scienza chiamata elettrochimica. Egli scoprì che con una pila si poteva ottenere una scossa elettrica toccando il primo piatto di rame e l’ultimo di zinco.
Il primo a muoversi in direzione dell’elettrofisiologia muscolare con il moltiplicatore fu il fiorentino Leopoldo Nobili (Trassilico, 5luglio 1784 – Firenze, 22agosto 1835). Egli lo modificò con un sistema astatico che permetteva di neutralizzare la forza del magnetismo terrestre, e riuscì a moltiplicare il potere del modello originario di Johann Schweigger. Ora era possibile misurare la quantità di corrente che passa attraverso un preparato di Galvani con zampe di rana; e ciò fu quanto fece Nobili.

Le sue osservazioni con tale strumento furono fondamentali per le ricerche di Carlo Matteucci (Forlì, 20giugno 1811 – Livorno, 24giugno 1868), che usò anche lui delle rane. Matteucci trovò una corrente elettrica di contrazione sia nel muscolo scheletrico che in quello cardiaco della rana.

LA RANA REOSCOPICA DI CARLO MATTEUCCI

Johann Salomo Christoph Schweigger (1779-1857).

Questo esperimento fu in seguito confermato da Emile Du Bois-Reymond (Berlino, 7novembre 1818 – Berlino, 26dicembre 1896). La sua rana “reoscopica” fu unica. In questo esperimento egli riuscì a mostrare che quando il nervo di un preparato nervo-muscolo di rana veniva posto a diretto contatto con il muscolo in contrazione di un altro preparato, anche il muscolo donatore del nervo si contraeva. Ciò dimostrò in modo molto energico che una forza elettrica veniva trasmessa dal muscolo in contrazione a quello inattivo attraverso il nervo del muscolo a riposo.

Il suo secondo contributo arrivò qualche anno dopo con l’invenzione del reotomo o interruttore di corrente. Esso era un congegno con un deviatore a due posizioni operato da una leva capace di interrompere velocemente lo stimolo al tessuto osservato. Un galvanometro, precedentemente collegato al tessuto, era ora in grado di percepire ogni corrente elettrica dopo l’abolizione dello stimolo. Ovviamente, la percezione di qualsiasi corrente significava che essa si era prodotta nello stesso tessuto. Lo strumento può essere considerato come il primo congegno in grado di quantificare ed analizzare graficamente il tempo, il corso e l’ampiezza dell’azione della corrente nel nervo e nel muscolo.

meccanismo di controllo neurogeno del battito cardiaco

R. Marchand nel 1877 e Theodor Wilhelm Engelmann (Lipsia, 14novembre 1843 – Berlino, 20maggio 1909), un anno dopo, lo utilizzarono per registrare l’elettrocardiogramma su carta.

L’influenza inibitrice del nervo vago fu scoperta nel 1845 dai fratelli Eduard Friedrich Weber (Wittenberg, 6marzo 1806 – 18maggio 1871) ed Ernst Heinrich Weber (Wittenberg, 24giugno 1795 – Lipsia, 26gennaio 1878). A questo punto, iniziava ad emergere un meccanismo di controllo neurogeno del battito cardiaco in vivo.

Nel 1831, Faraday aveva posto le basi per la loro invenzione di uno strumento capace di produrre ripetute scosse elettriche. I fratelli Weber capitalizzarono l’invenzione di Faraday usandola come modello per progettare una macchina rotatoria ad induzione elettromagnetica. Basandosi su una serie di esperimenti ben congegnati, essi avanzarono la tesi che il sistema simpatico, agendo attraverso i gangli intracardiaci, spingesse il cuore a battere mentre il nervo vago rallentasse e stoppasse perfino il battito cardiaco.

Il concetto del periodo refrattario

Il concetto del periodo refrattario aiutò a spiegare la base della natura periodica del battito cardiaco e abolì ogni necessità di dover confidare nella spiegazione di Muller.

Moritz Schiff (Francoforte sul Meno, 28gennaio 1823 – Ginevra, 6ottobre 1896), un pupillo di François Magendie (Bordeaux, 6ottobre 1783 – Sannois, 7ottobre 1855), fu il primo a dimostrare l’esistenza del periodo refrattario.

Hugo Kronecker (Legnica, 27gennaio 1839 – Bad Nauheim, 6giugno 1914), mentre si trovava nel famoso laboratorio di Ludwig a Lipsia, mostrò che il cuore di rana è refrattaria allo stimolo durante la sistole. Anche Jules Marey (Beaune, 5marzo 1830 – Parigi, 15maggio 1904) confermò l’esistenza del periodo refrattario.
Michael Foster (8marzo 1836 – 29gennaio 1907), direttore del laboratorio di fisiologia a Cambridge tra il 1853 ed il 1903, e Dew-Smith presentarono la prova sperimentale che

“le fibre del cuore di lumaca sono un continuum dal punto di vista fisiologico”.

Romanes espresse il concetto di continuità fisiologica tra tessuto muscolare e nervoso nella medusa.

Gaskell e Tigerstedt

Walter Holbrook Gaskell (Napoli, 1novembre 1847 – Great Shelford, 7settembre 1914), allievo di Foster oltre che frequentatore del laboratorio di Carl Ludwig a Lipsia per un certo periodo, concluse dai suoi esperimenti che i battiti cardiaci nella tartaruga dipendono dal rilascio ritmico di impulsi da parte di cellule muscolari in prossimità delle gradi vene o del seno venoso e non da parte delle cellule gangliali; che altre regioni del cuore possono generare impulsi a frequenze più basse; e che le onde di contrazione si diffondono negli atri e nei ventricoli attraverso il tessuto muscolare con frequenze variabili a seconda della regione. Gaskell produsse un blocco tra gli atri ed i ventricoli attraverso compressione meccanica.

Robert Adolph Armand Tigerstedt (Helsinki, 28febbraio 1853 – Helsinki, 12febbraio 1923), mentre lavorava nel laboratorio di Ludwig, estese le osservazioni di Gaskell sul blocco atrio-ventricolare e sulla indipendenza della ritmicità ventricolare ai cuori dei mammiferi. Egli produsse il blocco comprimendo il bordo atriale con un atriotomo.

il tessuto di conduzione

**Schema** del sistema di conduzione cardiaco.

Le osservazioni di Jan Evangelista Purkinje (o Johannes Evangelista Purkyně; Libochovice, 17dicembre 1787 – Praga, 28luglio 1869) comparvero una prima volta nel 1839, ed in seguito nel 1854.

Dopo un lungo iato, ci fu nel 1893 un’esplosione di nuove scoperte innescata dai contributi di His, Tawara e Keith. Nei successivi 14 anni la base anatomica della conduzione degli impulsi fu determinata in modo preciso e dettagliato. Il microscopio fu il fondamento di queste ricerche.
Purkinje descrisse le fibre specializzate che sono ora conosciute come parte integrale del sistema di conduzione. Egli riuscì a trovarle solo negli ungulati e non nell’uomo. Egli si accontentò semplicemente di descriverle senza entrare nel merito della loro ragione d’essere.
La questione bruciante nell’ultima decade del XIX secolo fu se i gangli cardiaci fossero i centri dell’automaticità. Englemann ad Utrecht e Gaskell a Cambridge tentarono di mostrare ripetutamente che il muscolo cardiaco poteva innescare da sé il proprio battito.

HIS, TAWARA E KEITH

In quel periodo lo svizzero Wilhelm His jr (Basilea, 29dicembre 1863 – Riehen, 10novembre 1934) si occupò dello sviluppo embriologico del sistema nervoso cardiaco in tutte le classi dei vertebrati. Egli riuscì a provare che il cuore iniziava a battere prima della comparsa dei nervi cerebro-spinali o dei gangli. Perciò, l’automaticità intrinseca sembrò essere una certezza. His dimostrò anche l’esistenza di una sorta di ponte muscolare tra atri e ventricoli successivamente noto come fascio di His. Una certa controversia sorse riguardo alla priorità della scoperta del fascio atrio-ventricolare. Altri tre uomini, oltre His, sono coinvolti nella disputa. Essi sono gli inglesi Kent e Gaskell, e l’italiano Paladino.

Da allora l’eponimo fascio di His viene usato riguardo alla via di conduzione primaria mentre il fascio di Kent fa riferimento a quella accessoria.

In seguito vennero descritte altre vie accessorie da Ivan Mahaim (1897-1965) e T. N. James, che sono ora note con il loro rispettivo eponimo.
Il contributo di Sunao Tawara (Ōita, 5luglio 1873 – 19gennaio 1952), giapponese che lavorava in Germania, comparve nel 1906, 13 anni dopo la descrizione di His. Tawara mostrò che le fibre descritte da Purkinje erano collegate al fascio di His per formare il sistema di conduzione dei ventricoli.

IL NODO ATRIO-VENTRICOLARE ED IL NODO SENO ATRIALE

Tawara ampliò le descrizioni istologiche di His. Nel far ciò attirò l’attenzione sul fatto che la parte prossimale del fascio di His consisteva di una rete compatta di fibre simile ad un nodo, e che le fibre di Purkinje che provenivano dal fascio di His si dividevano in una branca sinistra ed una destra. Non c’è dubbio che il nodo compatto che egli descrisse, e che ora si chiama nodo atrio-ventricolare sia stata una grande scoperta. Ma l’aspetto fondamentale fu il raggiungimento della consapevolezza che il nodo atrio-ventricolare con il fascio di His e le fibre di Purkinje erano tutte parti del sistema di conduzione che permetteva agli impulsi elettrici di diffondersi dagli atri ai ventricoli. Egli sintetizzò, dunque, i reperti anatomici conosciuti in un coerente scenario fisiologico. Il collegamento mancante era il nodo seno-atriale.

Tale collegamento fu fornito nel 1907 da Arthur Keith (Quarry Farm, 5febbraio 1866 – Downe, 7gennaio 1955) ed il suo allievo-aiutante, lo studente in medicina Martin Flack (1882-1932).
La scienza dell’elettrocardiografia era ancora nella sua infanzia, almeno dal punto di vista clinico.

Thomas Lewis (Cardiff, 26 dicembre 1881 – Rickmansworth, 17 marzo 1945) sviluppò il suo concetto di via dell’onda di eccitazione attraverso i suoi numerosi esperimenti sul cuore di cane. Questo lavoro fu presentato in un articolo pubblicato con M. A. Rothschild nel 1915.

ONDA DI ECCITAZIONE CARDIACA

Lewis e Rothschild mostrarono che l’onda di eccitazione seguiva il percorso del tessuto di conduzione piuttosto che la disposizione delle fibre muscolari e che l’impulso viaggiava ad una maggior velocità attraverso il fascio di His ed il sistema di Purkinje rispetto al tessuto muscolare circostante.
Gli studi iniziali con elettrocardiogrammi intracavitari furono condotti da Allen Myron Scher (1921-2011) ed il suo gruppo nel 1957.

Anche il messicano Demetrio Sodi-Pallares (8giugno 1913 – 12agosto 2003) utilizzò elettrodi intracavitari nel corso dello stesso anno per dimostrare la direzione dell’onda di eccitazione nel setto.

La quantificazione accurata della pendenza e della durata del potenziale d’azione fu resa possibile con l’introduzione delle registrazioni transmembrana attraverso l’uso del microelettrodo congegnato da Gilbert Ning Ling (Nanking, 26dicembre 1919 – 10novembre 2019) e Ralph Waldo Gerard (7ottobre 1900 – 17febbraio 1974) nel 1949. Essi utilizzarono tale strumento per misurare le modificazioni nelle fibre del muscolo sartorio di rana.

registrazioni transmembrana attraverso l’uso del microelettrodo

Con i progressi del microelettrodo, le ricerche iniziali del gruppo di Cambridge sull’assone di calamaro si estesero da altri al muscolo cardiaco. Nel 1951 comparvero i lavori di Lowell A. Woodbury, Hans H. Hecht e A. Rodney Christopherson, del Dipartimento di Fisiologia dell’Univeristà dello Utah, Salt Lake City, sui potenziali di riposo e d’azione di singole fibre cardiache del ventricolo di rana.

Nello stesso anno anche M. H. Draper e Silvio Weidmann (7aprile 1921 – 11luglio 2005) descrissero le loro registrazioni del potenziale transmembrana nelle fibre di Purkinje isolate di cane e capra.
L’incredibilmente minuscolo elettrodo congegnato da Ling e Gerard rese possibile, con l’ausilio del microscopio elettronico, la comprensione delle modificazioni infinitesimali delle forze elettromotrici misurate in termini di millivolts.

La più recente modifica dell’elettrodo di Ling-Gerard è il filo di tungsteno montato su capillare di vetro. Le modificazioni elettriche sono ampliate da un tubo a raggi catodici.
Weidmann, nel 1957, mostrò che il potenziale d’azione del tessuto pacemaker è caratterizzato da una lenta componente di depolarizzazione che è registrata come una curva con una graduale convessità verso l’alto. Egli definì “prepotenziale” il graduale passaggio dal riposo alla fase attiva.