Eli Lilly & Co. 

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ELI LILLY & CO.

Cronistoria

Il colonello Eli Lilly (1838-1898)

La compagnia venne fondata nel 1876 ad Indianapolis dal colonnello Eli Lilly, chimico farmaceutico trentottenne veterano della guerra civile americana. Uno dei primi prodotti dell’azienda fu il chinino, un farmaco per la malaria. Nel 1881 la compagnia viene costituita in forma di corporation. Nel 1886 viene fondata la divisione scientifica con l’assunzione del primo chimico della compagnia: Ernest Eberhardt. Nel 1905 il fatturato raggiunge la quota di $1 milione di dollari. Nel 1914 viene aperta la “Greenfield Biological”, che produce vaccini ed antitossine.
Anni ’20 del novecento: I ricercatori dell’azienda collaborano con Frederick Banting e Charles Best dell’Università di Toronto nel lavoro di isolamento e purificazione dell’insulina allo scopo di trovare un adeguato trattamento del diabete, una malattia allora fatale priva di opzioni curative efficaci. Questa collaborazione porta all’introduzione, da parte della Lilly, nel 1923, della prima insulina al mondo disponibile in commercio (ILETIN).

dall’insulina alla penicillina

Un assortimento di pastiglie per la gola di Lilly (da un libro di vendita del 1906).

La Lilly crea un programma di ricerca per trovare un rimedio all’anemia perniciosa, una patologia del sangue potenzialmente fatale, e introduce un estratto di fegato che costituirà per decenni la terapia standard. I collaboratori dell’azienda per questo progetto, due ricercatori della Harvard University, George Richards Minot (Boston, 2dicembre 1885 – 25febbraio 1950) e William Parry Murphy (Stoughton, 6 febbraio 1892 – New York, 9 gennaio 1978), condivisero in seguito il premio Nobel.
Anni ’30: La Lilly introduce il primo vaccino contro il tifo.
Anni ’40: La Lilly è tra le prime aziende a sviluppare un metodo per la produzione industriale della penicillina, il primo antibiotico al mondo, segnando l’inizio di un costante impegno dell’azienda nel campo della terapia antinfettiva.
Anni ’50: Lilly introduce la vancomicina, un potente antibiotico che ancora oggi costituisce l’ultima linea di difesa per pazienti colpiti da gravi infezioni ospedaliere sostenute da alcuni batteri multi-resistenti.
La Lilly lancia l’eritromicina, un antibiotico ad ampio spettro che aumenta le alternative per pazienti allergici alla penicillina. Lilly diventa il maggior fornitore a livello mondiale del primo vaccino per la poliomielite Salk. Nel 1955 la Lilly è quotata in borsa.
Anni ’60 e ’70: viene fondata la “Elanco Products Company” che crea prodotti per il mercato agro-colturale e veterinario.

dopo la seconda guerra mondiale

La Lilly lancia nel 1964 il primo di una lunga serie di antibiotici per somministrazione orale ed iniettabile della nuova classe delle cefalosporine (KEFLIN).
L´azienda introduce inoltre la vincristina e la vinblastina, tra i primi farmaci antitumorali noti come alcaloidi della vinca, in quanto estratti dalla pervinca.
Nel 1971 la compagnia acquista per 38 milioni di USD la Elizabeth Arden, una azienda che commercializza prodotti cosmetici.
Nel 1974 il fatturato raggiunge il $1 miliardo di dollari. Tra il 1977 ed il 1980 Lilly acquisisce La “IVAC Corporation”, azienda produttrice di sistemi per monitoraggio dei segni vitali e strumentazione per infusione intravenosa, la “Cardiac Pacemakers Inc.”, azienda produttrice di Pacemaker, e la “Physio-Control Corporation” e la “Advanced Cardiovascular System”.
Anni ’80: Nel 1982 la Lilly lancia un’insulina identica a quella prodotta dal corpo umano (HUMULIN). E’ il primo farmaco al mondo creato con la tecnologia del DNA ricombinante.
La Lilly immette nel mercato la fluoxetina (PROZAC), il primo prodotto di una nuova classe di farmaci per la cura della sindrome depressiva.

anni ottanta

In questo decennio montano le critiche sui possibili effetti collaterali del DARVON (destropropoxifene), farmaco analgesico oppioide usato anche come antitussigeno ed introdotto dalla compagnia nel 1957, che portano la Lilly ad una campagna di educazione sull’uso appropriato del prodotto.
Un altro farmaco che creò dei problemi alla Lilly fu ORAFLEX, la versione americana del benoxaprofene, un farmaco antinfiammatorio non steroideo. Il farmaco venne ritirato dal mercato nell’agosto 1982, ad un mese dall’approvazione da parte della FDA, allorché il British Medical Journal documentò cinque casi di morte per problemi epatici in pazienti che avevano assunto il prodotto.
Nel 1987 Elizabeth Arden viene ceduta alla compagnia Fabergé.
Alla fine del decennio venne costituita la Divisione Diagnostica e Strumentale, che contribuì nel primi anni novanta a circa il 20% del fatturato.

anni novanta

Anni ’90: La Lilly introduce una serie di nuovi prodotti innovativi: gemcitabina (GEMZAR), un farmaco per il trattamento del tumore del pancreas, del polmone non a piccole cellule, della vescica e della mammella; abciximab (REOPRO), un antiaggregante piastrinico iniettivo per la prevenzione delle complicanze dell’angioplastica coronarica; olanzapina (ZYPREXA), attualmente l’antipsicotico più venduto al mondo per il trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare; l’analogo dell’insulina umana (HUMALOG), un prodotto insulinico ad azione rapida; raloxifene (EVISTA), il primo di una nuova classe di farmaci per la prevenzione e il trattamento dell´osteoporosi post-menopausale.
A metà anni novanta, il CEO della compagnia, Randall Tobias, aveva annunciato la riorganizzazione del gruppo decidendo la dismissione della “Medical Device and Diagnostic Division” ed il piano per concentrare la R&D su cinque settori:

  • malattie del SNC (sistema nervoso ventrale),

  • malattie endocrine (incluse diabete ed osteoporosi),

  • malattie infettive,

  • patologie tumorali e

  • malattie cardiovascolari.  

Anni duemila

Anni 2000: nel 2001, XIGRIS, drotrecogin alfa (attivato), proteina C umana ricombinante attivata; nel 2002, tadalafil (CIALIS) un farmaco della classe dei PDE5 inibitori caratterizzato da una cinetica innovativa, per la disfunzione erettile, vengono approvate per il commercio nell’Unione Europea; FORTEO, teriparatide, un farmaco iniettabile per l’osteoporosi severa ed il primo trattamento in grado di stimolare la formazione di nuovo tessuto osseo, viene approvato; atomoxetina (STATTERA), il primo trattamento non psicostimolante per l’iperattività con deficit dell’attenzione, viene approvata; nel 2004, pemetrexed (ALIMTA), il primo farmaco per il trattamento del mesotelioma pleurico, un tipo di tumore terribile che sembra correlato all’esposizione all’amianto; duloxetina (CYMBALTA), per la depressione maggiore e duloxetina SUI, per l’incontinenza urinaria da sforzo; nel 2005 viene approvato e lanciato in USA il farmaco BYETTA (exenatide), il primo di una nuova classe di medicinali conosciuti come “mimetici dell’incretina”, nel trattamento del diabete tipo II.

Alcune Storie 

Insulina: 

Iletin, insulina della Lilly (anni venti del novecento).

Nel 1869, Paul Langerhans, uno studente di medicina di Berlino, mentre studia la struttura del pancreas al microscopio, individua degli ammassi cellulari non rilevati prima di allora.
In seguito, nel 1889, il medico tedesco-polacco, Oscar Minkowski, dopo aver rimosso il pancreas da un cane sano, insieme a Joseph von Mering, per studiarne il ruolo nella digestione, si accorge che alcune mosche si nutrono dell’urina del cane. Al test delle urine Minkowski e von Mering scoprono la presenza di zucchero nelle urine e definiscono per la prima volta una relazione tra pancreas e diabete.
Nel 1901 Eugene Lindsay Opie(5luglio 1873 – 12marzo 1971) afferma chiaramente il collegamento tra il diabete e la distruzione delle isole del Langerhans.
Nel 1912, E. L. Scott, della University of Chicago, usò degli estratti pancreatici acquosi e notò una “lieve riduzione della glicosuria”, ma non riuscì a convincere il suo direttore dell’importanza di questa scoperta.
Nel 1921, Nicolae Paulescu, professore di fisiologia nella facoltà di medicina dell’Università di Bucarest, pubblicò il suo lavoro in cui dimostrava di aver isolato per la prima volta l’insulina, da lui chiamata “pancreina”. Comunque la sua tecnica non darà risultati clinici.

Il team di Toronto 

G. H. A. Clowes.

Nel 1921 Frederick Banting e Charles Best, nel laboratorio di J.J.R. Macleod dell’Università di Toronto, riescono ad isolare un estratto dalle isole del Langherhans e produrre quella che chiamano “isletina”. Banting e Best riescono a tenere in vita per qualche mese un cane pancreatomizzato. Nel gennaio 1922 viene praticata la prima iniezione di insulina su un paziente diabetico, ma l’estratto era così impuro che, in seguito ad una severa reazione allergica, il trattamento venne interrotto. Il biochimico James Collip, lavorando intensamente sulla purificazione dell’estratto riuscì dopo qualche settimana a produrre un prodotto efficace e senza questo grave effetto collaterale.

Le negoziazioni con il team di ricerca dell’Università di Toronto da parte del direttore delle ricerche biochimiche della Lilly, George Henry Alexander Clowes (1877–1958), permettono alla compagnia di iniziare dopo qualche mese la commercializzazione dell’insulina (ancor più purificata). Nel 1923 Banting e Macleod vincono il Premio Nobel per la Medicina. Banting, offeso perché non era stato premiato anche Best, lo volle condividere con costui, ed allora Macleod decise di condividerlo con Collip. 

Le Cefalosporine:

Giuseppe Brotzu.

I composti della cefalosporina furono isolati per la prima volta in Sardegna, a Cagliari, dalle colture del “Cephalosporium acremonium” nel 1948 da parte del dottor Giuseppe Brotzu. Egli si accorse che queste colture producevano delle sostanze efficaci contro la “Salmonella typhi”, che causava la febbre tifoide.
Ricercatori della Dunn School of Pathology della “University of Oxford” riuscirono ad isolare la cefalosporina C, che aveva stabilità contro le beta-lattamasi batteriche ma non era sufficientemente potente per l’uso clinico.

Le modifiche sul nucleo cefalosporinico permisero lo sviluppo di utili agenti antibiotici, il primo dei quali, la “cephalotina”, venne lanciato dalla Lilly. 

La Fluoxetina:

Secondo il neuroscienziato della Lilly, David T. Wong, il lavoro che portò alla scoperta della fluoxetina iniziò alla Lilly nel 1970 come rapporto collaborativo tra Bryan Molloy (30marzo 1939 – 20maggio 2004) e Robert Rathburn. A quel tempo era noto che l’antistaminico difenidramina mostrava qualche proprietà antidepressiva. Il 3-fenossi-3-fenilpropilamina, un composto strutturalmente simile alla difenidramina, venne preso come punto di partenza, e Molloy ne sintetizzò dozzine di derivati.
Nel 1972, Jong-Sir Hong, mostrò che uno di questi composti, la fluoxetina era un potente e selettivo inibitore del reuptake della serotonina.

La fluoxetina fece la sua comparsa nel mercato belga nel 1986 e venne approvata dalla FDA nel 1987. Nei primi anni novanta sorsero delle controversie sul farmaco in quanto ritenuto come possibile causa di aumentato rischio suicidiario. 

La Vincristina:

Catharanthus roseus.

è un alcaloide della vinca estratta dalla pervinca del Madagascar (“Catharanthus roseus” o Vinca rosea), inibisce la mitosi cellulare ed è usata come chemioterapico. Il C. roseus è stata usato per secoli come rimedio popolare. Negli anni ‘50 alcuni studi rivelarono che esso conteneva 70 alcaloidi, molti dei quali biologicamente attivi.
La scoperta che esso causava mielodepressione (ridotta attività del midollo osseo), condusse agli studi sulla leucemia nei topi e si mostrò un aumento della vita media in quelli trattati con preparato di vinca. Il trattamento della pianta con agenti sgrassanti ed un estratto di acido benzenico portò ad una frazione denominata “frazione A”. questa frazione venne ulteriormente trattata. La vincristina fu approvata nel 1963 dalla FDA. Il farmaco fu commerciato dalla Eli Lilly & Co. 

Eritromicina: 

L’eritromicina è il capostipite di un gruppo di antibiotici denominati macrolidi. Questi antibiotici sono spesso una vera e propria ancora di salvezza nei soggetti allergici alle penicilline.

Nel 1949 Abelardo Aguilar, uno scienziato filippino, scopre l’attività antibatterica di una specie di batterio actinomicete, la “𝘚𝘢𝘤𝘤𝘩𝘢𝘳𝘰𝘱𝘰𝘭𝘺𝘴𝘱𝘰𝘳𝘢  𝘦𝘳𝘺𝘵𝘩𝘳𝘢𝘦𝘢”, che aveva trovato nel cortile di casa sua, ed invia alcuni campioni a dei dipendenti della Eli Lilly, azienda di cui era rappresentante farmaceutico.

Il team di ricerca della Lilly guidato da J. M. McGuire riesce ad isolare, dai prodotti metabolici di una catena dell’actinomicete, l’eritromicina. Wikipedia ci dice che la Lilly presentò richiesta per il brevetto ed il brevetto americano 2.653.899 venne concesso nel 1952.

Il prodotto venne lanciato in commercio dalla Lilly nel 1952 come ILOSONE. Il nome ricorda la terra di provenienza dell’antibiotico (Iloilo soil, nelle Fillippine). La dichiarazione del brevetto afferma che l’organismo è stato depositato nel “Northern Regional Research Laboratories” a Peoria, Illinois. Sfortunatamente, Aguilar, al di là del tributo del nome, non ha ricevuto alcun credito o compenso per la sua scoperta.

L’antibiotico claritromicina è stato inventato dagli scienziati dell’azienda farmaceutica giapponese Taisho Pharmaceutical negli anni ’70 come risultato dei loro sforzi per superare l’instabilità acida dell’eritromicina.

La Compagnia Oggi (2007)

La sede del quartier generale della Lilly si trova ad Indianapolis.

Il quartier generale della Lilly si trova ad Indianapolis. La compagnia ha una forza lavoro di circa 41.000 dipendenti, di cui quasi 8.000 impiegati in Ricerca e Sviluppo (R&D). I centri di R&D sono collocati in 9 nazioni (Australia, Belgio, Canada, Inghilterra, Germania, Giappone, Singapore, Spagna e Stati Uniti) e gli stabilimenti produttivi in 13 stati. Nel 2006 il fatturato dichiarato è stato di circa $15,6 miliardi, di cui $8,6 miliardi circa in USA, con investimenti in R&D per circa $3 miliardi.

La R&D (2007)

Oggi la Ricerca & Sviluppo è concentrata principalmente verso i campi della terapia cardiovascolare, endocrino-metabolica, delle neuroscienze (incluso dolore, malattia di Alzheimer e schizofrenia) ed oncologia. A ciò vanno aggiunte una serie di partnership con altre istituzioni (compagnie farmaceutiche e centri di ricerca accademici) che operano su svariate aree della patologia medica.

La Compagnia in Italia 

La sede principale italiana con gli stabilimenti si trova a Sesto Fiorentino (Firenze), e dispone di una seconda sede a Roma. L’attività dell’affiliata italiana è iniziata oltre 40 anni fa. Attualmente l’impianto della Lilly Italia copre una superficie di 43.000 mq, impiega circa 1.200 dipendenti di cui 400 sono informatori farmaceutici, oltre 400 lavorano nello stabilimento produttivo ed i restanti sono impiegati in attività di ricerca clinica, marketing e servizi marketing, finanza, tecnologie informatiche, risorse umane e comunicazione.

FONTI:

Autore: Dott. Concetto De Luca (06/02/2008 – brevemente rivisto il 31 marzo 2023)

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