CENNI STORICI DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

La scoperta dell’elettricità animale ha aperto la strada ad una nuova comprensione dei fenomeni biologici. Il merito di questa scoperta va attribuito al fisiologo bolognese Luigi Galvani (1737-1798) che, nel 1791, con il suo esperimenti, mostrò¹ come le rane, pur decapitate e scuoiate, sono in grado di produrre ampi e duraturi movimenti delle zampe, se vengono sottoposti a scarica elettrica.

Il concetto di “potenziale d’azione”² ha contribuito alla creazione dell’elettrocardiografo. Il fisiologo e matematico romagnolo Carlo Matteucci (1811-1868) introdusse e descrisse il termine potenziale d’azione dopo aver dimostrato che il nervo di un arto di rana opportunamente preparato poteva contrarre il muscolo sottostante³.

Tre fattori importanti furono necessari prima che l’elettrocardiografia venisse accettata come un accurato metodo non invasivo per scoprire e valutare le anomalie cardiache elettriche. Questi includono 1) lo sviluppo di un galvanometro adatto all’uso clinico, 2) una solida base anatomica riguardante la conduzione degli impulsi elettrici attraverso il cuore, e 3) il riconoscimento dei meccanismi elettrofisiologici che controllano e regolano il battito cardiaco.

L’ELETTROCARDIOGRAFIA

Il galvanometro a corda venne sviluppato da Willem Einthoven (1860-1927), professore di Fisiologia all’Università di Leida, in Olanda⁴. Questo strumento era un’evoluzione dell’oscilloscopio, che era stato creato per l’industria dell’Energia. Il risultato cruciale del lavoro del Einthoven, dal punto di vista elettrocardiografico, fu lo sviluppo di uno strumento che registrava in modo soddisfacente il minimo e rapidamente alternante voltaggio elettrico generato dal cuore.

Il galvanometro di Einthoven era costruito con un singolo fascio di quarzo rivestito d’argento e sospeso tra i poli di un campo magnetico creato da calamite a forma di ferro di cavallo⁵. L’estrema sottigliezza della stringa con la sua piccolissima massa assicurava una sensibilità ed un tempo di risposta capace di registrare la rapida deflessione dei potenziali cardiaci con un alto grado di affidabilità. Le oscillazioni del filo venivano registrate con un sistema fotografico, dopo che erano state ingrandite con l’aiuto di un microscopio. Inizialmente, l’intero congegno di Einthoven era davvero ingombrante per l’uso nella routine diagnostica. Esso occupava due stanze e richiedeva cinque persone per essere messo in funzione. Secchi di soluzione salina erano utilizzati come elettrodi con il soggetto che vi immergeva le sue mani ed i suoi piedi.

Einthoven sviluppò le basi fisiologiche e cliniche dell’elettrocardiografia tra gli ultimi anni dell’ottocento ed i primi del novecento. I primi ECG venivano eseguiti presso l’ospedale di Leida e gli impulsi elettrici trasferiti attraverso una linea telefonica di 1,5 Km al laboratorio di Einthoven per essere elaborati attraverso il galvanometro a corda⁶; insomma l’elettrocardiografia nacque in forma di telemedicina! Einthoven introdusse le lettere P, Q, R, S, T per designare le deflessioni ottenute al tracciato elettrocardiografico successive ad un ipotetica O che definiva l’origine che esse seguivano.

Il primo modello commerciale di elettrocardiografo venne venduto nel 1908. Questo era stato costruito dall’azienda inglese Cambridge Scientific Instrument Company. La macchina era un complesso di pezzi resa funzionante dalla combinazione di nuove e differenti idee che utilizzavano delle componenti che neanche esistevano due decadi prima della sua introduzione.

I primi ECG presentavano le sole tre derivazioni periferiche DI, DII e DIII. Il cardiologo statunitense Frank Norman Wilson (1890-1952) ed i suoi collaboratori della University of Michigan furono tra coloro che diedero maggiori contributi alla comprensione dei fenomeni cardiaci coinvolti descrivendo più precisamente le leggi che governano la distribuzione delle forze elettromotrici nei conduttori solidi. Il lavoro di Wilson portò all’introduzione del terminale centrale, derivazioni V e derivazioni unipolari degli arti e aumentò le derivazioni unipolari degli arti. Questo lavoro fu eseguito tra il 1931 ed il 1946.

Nel 1942, il cardiologo statunitense Emanuel Goldberger (1913-1994) descrisse⁷ un elettrodo elettrocardiografico indifferente, con potenziale zero, ed una tecnica per ottenere derivazioni delle estremità aumentate. Queste sono le derivazioni aVR, aVL e aVF⁸.

L’introduzione del monitoraggio continuo senza il bisogno di materiale cartaceo o fotografico fu acquisito come un valido strumento clinico, inizialmente durante l’anestesia. Il suo uso divenne pressoché routinario allorché studi successivi misero in evidenza il verificarsi di aritmie ed ischemie miocardiche sotto anestesia. L’articolo di Thomas H. Cannard e colleghi dell’Ospedale della University of Pennsylvania, nel 1960, fu utile nell’allertare gli anestesiologi riguardo al verificarsi di vari tipi di aritmie⁹.

IL SISTEMA DI CONDUZIONE

I progressi dell’anatomia microscopica del sistema di conduzione sono stati un importante elemento nella solidificazione delle osservazioni fisiologiche sull’origine del battito cardiaco e nella determinazione della base strutturale della sua propagazione attraverso il cuore. In particolare, cinque uomini ne furono coinvolti in ordine cronologico: Purkinje, His, Tawara, Keith e Flack. Le osservazioni di Purkinje comparvero una prima volta nel 1839, ed in seguito nel 1854. Dopo un lungo iato, ci fu nel 1893 un’esplosione di nuove scoperte innescata dai contributi di His, Tawara e Keith. Nei successivi 14 anni la base anatomica della conduzione degli impulsi fu determinata in modo preciso e dettagliato. Il microscopio fu il fondamento di queste ricerche¹⁰.

L’anatomista e neurofisiologo boemo Johannes Evangelista Purkinje (1787-1869) descrisse le fibre che adesso portano il suo nome, nel tessuto di conduzione cardiaco, solo negli ungulati e non nell’uomo, senza entrare nel merito della loro ragione d’essere. Spetterà a Tawara il compito di descrivere le fibre specializzate di Purkinje come la ramificazione terminale del fascio di His¹¹.

L’identificazione anatomica del fascio atrio-ventricolare (AV) e la definizione della sua funzione sono intimamente intrecciate con il lavoro dell’anatomista svizzero Wilhelm His Jr (1863-1934). Nel 1893, egli descrisse il ponte muscolare che connette le pareti atriali con quelle ventricolari¹².

Sunao Tawara (1873-1952), nato ed educato in Giappone, realizzò il suo monumentale lavoro sul sistema di conduzione durante i tre anni passati con il patologo Karl Albert Ludwig Aschoff (1866-1942) a Marburgo, in Germania. Nella sua monografia sul sistema di conduzione del cuore nei mammiferi¹³, Tawara ampliò le descrizioni istologiche di W. His Jr; nel far ciò egli attirò l’attenzione sul fatto che la parte prossimale del fascio di His consisteva di una rete compatta di fibre simile ad un nodo (il nodo atrio-ventricolare, altrimenti detto nodo di Aschoff-Tawara), e che le fibre di Purkinje, che provenivano dal fascio di His, si dividevano in una branca sinistra ed una destra. Egli sintetizzò, dunque, i reperti anatomici conosciuti in un coerente scenario fisiologico. Il collegamento mancante era il nodo seno-atriale¹⁴.

In quegli anni, il patologo scozzese Arthur Keith (1866-1955), che era a conoscenza del lavoro di Tawara, studiava cuori di persone che in vita avevano sofferto di aritmie cardiache, allo scopo di individuarne la base anatomica del disturbo. In questa ricerca, Keith fu assistito da uno studente di Medicina, Martin William Flack (1882-1931). Il culmine del lavoro fu un articolo¹⁵, pubblicato nel 1907, a firma Keith e Flack, sulla forma e la natura delle connessioni muscolari tra le parti principali del cuore dei vertebrati. I due autori scoprirono che nella regione della giunzione seno-atriale del cuore umano “le fibre sono striate, fusiformi, con nuclei marcatamente allungati, in disposizione plessiforme, ed immersi all’interno di un tessuto connettivo densamente stipato, con una struttura simile al nodo (il nodo atrio-ventricolare, ndr)”.

Per inciso, l’individuazione del nodo del seno come pacemaker naturale pose fine all’annosa questione sull’origine del ritmo cardiaco – neurogona estrinseca o miogena intrinseca? – con la vittoria di questa seconda teoria.

Tra gli anni quaranta e cinquanta del novecento, anche grazie all’introduzione di micro-elettrodi in grado di misurare variazioni elettriche cellulari in termini di millivolts ed alla disponibilità della microscopia elettronica, venne elaborata ‘l’ipotesi ionica’, secondo la quale il potenziale d’azione cellulare è modulato dall’ingresso e la fuoriuscita di ioni (principalmente sodio e potassio) attraverso canali ionici trans-membrana.

LA FIBRILLAZIONE ATRIALE

La totale irregolarità del polso era nota agli antichi medici. La prima descrizione sperimentale di un movimento fibrillare atriale sembra comparire proprio nella “Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus”, opera del medico inglese William Harvey (1578-1657) in cui viene delineata per la prima volta nella storia della Medicina la circolazione sanguigna generale. Scrive Harvey nel capitolo IV del suo De Motu Cordis: “In alcune occasioni io ho osservato che mentre l’auricola destra stava cessando di battere e sembrava sul punto di morire, un movimento oscuro di ondulazione o una palpazione continuava chiaramente nella stessa auricola cosicché il sangue rimaneva ancora impregnato in modo percettibile di calore e di spirito”¹⁶. Ovviamente Harvey non conosceva i fenomeni dell’ossigenazione del sangue e dell’elettricità animale. Come gli antichi (Aristotele, Galeno, ecc.) ed i suoi contemporanei egli credeva che i movimenti cardiaci e sanguigni fossero dovuti ad un metafisico spirito vitale.

Nel tempo, l’oggetto del dibattito clinico non era l’esistenza di un polso costantemente irregolare, ma piuttosto la sua relazione con il battito cardiaco. Lo stetoscopio, inventato nel 1816 dal medico francese Renè Laennec (1781-1826), pose fine al dibattito grazie alla sua capacità di sincronizzare il ritmo cardiaco con la palpazione del polso¹⁷.

Il termine ‘movimento fibrillare’ degli atri fu introdotto nel 1874 dal fisiologo francese Alfred Vulpian (1826-1887) che lo notò in vivo nel cuore di cane sottoposto a faradizzazione diretta¹⁸.

L’introduzione del chimografo nel 1840 da parte del fisiologo tedesco Karl Ludwig (1816-1895) ed i successivi progressi dei metodi grafici rivoluzionarono l’approccio sperimentale ai fenomeni elettrici e pulsatili negli animali.

Il polso irregolare¹⁹ associato alla fibrillazione atriale fu registrato per la prima volta nel 1876 dal medico tedesco Carl Wilhelm Hermann Nothnagel (1841-1905) e chiamato “delirium cordis“. Egli affermava che “In questa forma di aritmia i battiti cardiaci si susseguono in completa irregolarità. Allo stesso tempo, l’altezza e la tensione delle singole onde del polso cambiano continuamente“²⁰.

Nel 1909, il cardiologo gallese Thomas Lewis (1881-1945)²¹, utilizzando i metodi grafici dell’elettrocardiografia, poligrafia e sfigmografia, identificò nella fibrillazione auricolare il meccanismo eziologico di un tipo di perpetua irregolarità del polso²².

LA CARDIOVERSIONE ELETTRICA

L’elettricità, in cardiologia, non è stata utilizzata solo a fini sperimentali e diagnostici, attraverso l’utilizzo del galvanometro a corda, ma anche a scopo terapeutico.

La prima descrizione di una rianimazione riuscita con l’uso dell’elettroshock fu riportata dal medico inglese Charles Kite nel 1788²³, quando una bambina di 3 anni, vittima di una caduta, ricevette una scarica al petto da un generatore elettrico e da una bottiglia di Leida²⁴. Gli scienziati a quel tempo non erano consapevoli che, almeno in alcuni casi, il risveglio con l’elettricità era forse dovuto alla riuscita risoluzione della Fibrillazione Ventricolare (FV).

Due medici svizzeri, Jean-Louis Prevost (1838-1927), ex allievo di Vulpian, e Frederic Battelli (1867-1941), hanno lavorato insieme all’Università di Ginevra sul meccanismo della Fibrillazione Ventricolare (FV) indotta elettricamente. Essi confermarono le osservazioni di altri fisiologi, come Ludwig, Vulpian e McWilliam nel 1899 allorché dimostrarono che una piccola quantità di elettricità erogata attraverso il torace può indurre FV. Una loro osservazione secondaria, menzionata solo in una nota a piè di pagina, affermava che successive scosse elettriche erano in grado di ripristinare il normale ritmo sinusale²⁵.

Lo studio dei decessi causati da FV ha portato scienziati, medici ed ingegneri ad individuare i possibili rimedi. Questi esperimenti culminarono con la prima defibrillazione del cuore umano esposto, in un ragazzo di 14 anni, eseguita da parte di Claude Beck (1894-1971), un chirurgo cardiotoracico dell’Università di Cleveland, Ohio, nel 1947²⁶. Il defibrillatore di Beck utilizzava la corrente alternata (AC) direttamente dalla presa a muro.

In concomitanza con gli studi condotti in Occidente negli anni ’30 e ’40 del novecento, in Unione Sovietica si stava sviluppando un approccio diverso alla defibrillazione. Quest’ultimo fornì ulteriori informazioni sui meccanismi di defibrillazione ed aprì la strada allo sviluppo di moderne forme d’onda di defibrillazione oltre che all’uso dello shock con corrente continua (DC). Nel 1952, il cardiologo sovietico di origini ebraiche Naum Lazarevich Gurvich (1905-1981) progettò il primo defibrillatore transtoracico a corrente continua disponibile in commercio²⁷. Questo primo defibrillatore utilizzava una forma d’onda monofasica.

Fu sempre in Unione Sovietica, nel febbraio 1959, che l’elettrofisiologo Boris Moiseevich Tsukerman (1920-2007) eseguì la prima cardioversione segnalata della fibrillazione atriale utilizzando uno DC shock²⁸. Il paziente soffriva di fibrillazione atriale da 3 anni ed il ripristino del normale ritmo sinusale avvenne durante un intervento chirurgico sulla valvola mitrale.

Nel 1970, Gurvich introdusse il primo defibrillatore transtoracico bifasico, che da quel momento divenne standard nella pratica medica sovietica, precedendo gli analoghi occidentali almeno di due decenni.

FARMACI UTILIZZATI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

Gli obiettivi principali nella gestione farmacologica della fibrillazione atriale sono la prevenzione dell’instabilità circolatoria e quella degli eventi trombociti (ictus). Il controllo della frequenza o del ritmo viene utilizzato per ottenere la prima, mentre l’anticoagulazione viene utilizzata per ridurre il rischio embolico.

ALCUNI FARMACI UTILIZZATI COME ANTIARITMICI

AMIODARONE: “La pianta Ammi Visnaga, conosciuta in arabo come “Khella“, cresce spontaneamente nei paesi del Mediterraneo orientale e in Arabia. Il decotto dei suoi semi essiccati è molto utilizzato dalla popolazione ed è frequentemente prescritto dai medici locali come diuretico e antispasmodico in caso di calcoli ureterali. … Secondo le osservazioni di Samaan (1932) le iniezioni endovenose di chellina nell’intero animale da esperimento portano ad un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa, ad un rallentamento della frequenza cardiaca di origine vagale e ad una certa accelerazione della respirazione”²⁹.

Così scriveva nel 1945 il fisiologo russo Gleb von Anrep (1891-1955), mentre lavorava al Cairo. L’osservazione che la molecola progenitrice dell’amiodarone, la chellina, avesse proprietà cardioattive, fu riportata da von Anrep anche attraverso esperimenti sul ‘preparato cuore-polmone’ e cavie vive anestetizzate.

In seguito alla scoperta nel 1961 da parte di R. Tondeur e F. Binon, due chimici belgi che stavano lavorando su preparati sintetici derivati dalla chellina presso l’industria farmaceutica Labaz di Bruxelles, l’amiodarone venne usato soprattutto in Europa come anti-anginoso.

In seguito all’esperienza e alle ricerche del dr. Bramah N. Singh (1938-2014), dell’Università di Oxford, riportate nel 1970, venne riconsiderato il ruolo dell’amiodarone che, unitamente al sotalolo, venne classificato come farmaco anti-aritmico di classe III³⁰.

A metà degli anni settanta, il medico argentino Mauricio Rosenbaum (1921-2003), basandosi sui lavori del Dr. Singh, iniziò ad usare l’amiodarone per il trattamento dei pazienti che soffrivano di aritmia sopraventricolare ed aritmia ventricolare, con risultati impressionanti³¹.

Nel dicembre 1985 l’amiodarone venne approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della fibrillazione atriale e nella profilassi della tachicardia ventricolare ricorrente.

FLECAINIDE: La storia della flecainide rappresenta un nuovo percorso verso il successo in campo farmacologico, le cui variazioni hanno dato origine a molti farmaci innovativi (ad esempio farmaci antipertensivi, antidepressivi e antipsicotici) durante gli anni sessanta del novecento³². All’inizio di questo decennio, infatti, i farmaci usati per trattare le aritmie cardiache erano principalmente la chinidina, la procainamide, la digossina (per le tachicardie sopraventricolari) e la lidocaina (somministrata endovena per le aritmie ventricolari). I primi tre avevano molti effetti collaterali fastidiosi, mentre l’uso della lidocaina era in gran parte limitato alle strutture di terapia intensiva.

Nel 1964, la multinazionale statunitense 3M decise di cercare farmaci antiaritmici migliori. I loro chimici avevano sviluppato un nuovo percorso sintetico per introdurre i gruppi –CF3 nelle molecole e avviarono un programma chimico basato su derivati fluorurati di noti farmaci anestetici locali ed antiaritmici. I test per l’attività antiaritmica all’epoca prevedevano studi elaborati su cani anestetizzati, che erano del tutto inadatti allo screening, e così i ricercatori svilupparono un semplice test di screening primario basato sulla capacità dei composti di prevenire la fibrillazione ventricolare indotta dall’inalazione di cloroformio nei topi, che era utilizzato per selezionare centinaia di composti³³.

Un potenziale composto di sviluppo fu sintetizzato nel 1969, ma abbandonato a causa degli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Dopo altri 5 anni di indagine chimica, durante i quali furono testate molte classi strutturali diverse, nel 1974 fu sintetizzata l’N-(2-piperidilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetossi)benzammide acetato (USAN: flecainide acetato) e si scoprì che aveva una finestra terapeutica molto migliorata rispetto ai suoi predecessori. I primi studi clinici furono condotti nel 1976 e lo sviluppo procedette abbastanza agevolmente finché il composto non fu registrato nel 1984³⁴.

La flecainide ha ottenuto l’approvazione della FDA il 31 ottobre 1985, con il nome commerciale Tambocor.

PROPAFENONE: Il propafenone è stato approvato per il trattamento delle aritmie ventricolari maligne dalla FDA il 27 novembre 1989³⁵, e messo in commercio con il nome Rythmol dalla compagnia tedesca Knoll Pharmaceuticals.

Il professor Fabrizio Ledda (1937-2021), cardio-farmacologo del Dipartimento di Farmacologia dell’Università di Firenze, e colleghi scrivevano³⁶ in un articolo del 1981: “Il propafenone, un nuovo farmaco antiaritmico, ha causato una diminuzione del 30% della frequenza massima di guida ed un aumento netto di 65 ms del periodo refrattario funzionale degli atri isolati di cavia ad una concentrazione di 0,5 microgrammi/ml. La frequenza spontanea degli atri isolati e la contrattilità delle fibre ventricolari guidate elettricamente sono risultate ridotte dopo il trattamento con propafenone 1 microgrammo/ml”.

Il farmaco era stato commercializzato per la prima volta in Europa nel 1977 ed aveva ottenuto un ampio consenso³⁷ nel vecchio Continente ed in Canada per il trattamento di vari tipi di aritmie ventricolari e sopraventricolari³⁸. Il propafenone aveva mostrato un’azione antiaritmica in cani, gatti e conigli anestetizzati dopo somministrazione ev (1 mg/kg) ed orale (2-10 mg/kg).

FARMACI UTILIZZATI NELLA GESTIONE DELLA FREQUENZA CARDIACA

DIGOSSINA: L’utilizzo dei derivati delle piante del genere ‘Digitalis’ ha una storia ultra-millenaria, sebbene nell’antichità non fosse nota la sua reale azione farmacologica.

Nel 1785, venne pubblicata da parte del medico inglese William Withering (1741-1799)³⁹, una celebre monografia sulla digitale (chiamata foxglove in lingua inglese). A seguito di ciò, all’inizio del XIX secolo la foglia di questa pianta iniziò ad essere usata frequentemente nell’idropsia, secondo la credenza che fosse un agente diuretico piuttosto che un farmaco cardiotonico. Parimente, la digitale iniziò ad essere usata anche per le palpitazioni, ma in base all’errata nozione che questo disordine fosse dovuto ad uno stato nervoso piuttosto che ad una sottostante aritmia⁴⁰. All’inizio del XX secolo, il cardiologo scozzese James Mackenzie suggerì l’uso della digitale, come bradicardizzante, nel trattamento della fibrillazione atriale⁴¹.

I reali effetti farmacologici dei glucosidi digitalici furono spiegati, nel 1925, dal farmacologo scozzese Arthur Robertson Cushny (1866-1926)⁴². Nel 1930, il dott. Sydney Smith, un chimico della compagnia farmaceutica inglese Burroughs Wellcome, isolò⁴³ per la prima volta la digossina dalla digitalis lanata. Il nome digossina è infatti un portmanteau derivato da “Digitalis lanata e tossina”⁴⁴.

FARMACI UTILIZZATI COME ANTICOAGULANTI

TAO: La storia della Terapia Anticoagulante Orale (TAO) inizia nel Nord Dakota, nei primi anni venti del novecento⁴⁵. I bestiami venivano decimati da una particolare malattia che era caratterizzata da emorragie fatali. Due veterinari, Frank Schofield (1889–1970) e Lee M. Roderick, implicarono una varietà di trifoglio, il “melitotus officinalis”, come la causa dell’epidemia.

Nel 1940 il biochimico statunitense Karl Paul Link (1901-1978) identificò nel dicumarolo, derivato dal meliloto andato a male⁴⁶, l’agente causale di questa forma particolare di diatesi emorragica. Egli riuscì anche a sintetizzare tale agente e, nel corso dei due anni successivi, il suo laboratorio alla Agricultural Experimental Station riuscì a sintetizzare più di 100 idrocumarinici collegati.

Egli selezionò il numero 42 come prodotto ideale per uccidere i topi e gli diede il nome warfarin. Warfarin è un acronimo in cui “WARF” deriva dall’acronimo di Wisconsin Alumnae Research Foundation (che finanziò la ricerca) sommato ad “ARIN”, finale della parola coumarin (nome inglese della cumarina, composto aromatico con proprietà anticoagulanti)⁴⁷. Il warfarin fu registrato come rodenticida negli USA nel 1948, mentre venne approvato ad uso terapeutico come anticoagulante nel 1954.

Il tempo di protrombina fu scoperto dall’ematologo statunitense Armand James Quick (1894-1978) e colleghi nel 1935⁴⁸. L’INR (International Normalized Ratio) è stato inventato all’inizio degli anni ’80 del novecento dal biologo inglese Tom Kirkwood (nato nel 1951) mentre lavorava alla “UK National Institute for Biological Standards and Control” per fornire un modo coerente di esprimere il rapporto del tempo di protrombina, che aveva precedentemente sofferto di un ampio grado di variazione tra i centri che utilizzavano reagenti diversi.

NAO: I Nuovi Anticoagulanti Orali sono un gruppo di principi attivi dotati di un’azione anticoagulante che viene esercitata in maniera diretta sulla cascata della coagulazione, andando ad agire direttamente sul fattore Xa. Rivaroxaban (nome commerciale Xarelto) è stato il primo NAO⁴⁹ ad entrare disponibile in commercio, in Europa e Canada il 30 settembre 2008⁵⁰.

Nel 1987 ricercatori del Lankenau Medical Research Center di Philadelphia individuarono l’antistasina come il primo inibitore diretto del fattore Xa. L’antistasina è una proteina, costituita da 119 residui aminoacidici⁵¹, estratta dalle ghiandole salivari della sanguisuga messicana Haementeria officinalis. Mentre studiavano le sue capacità come antimetastatico nelle cellule di sarcoma iniettate nei topi, essi scoprirono la sua proprietà di anticoagulante.

Dopo che gli studi sugli inibitori naturali del fattore Xa avevano indicato che tali agenti potevano essere efficaci e sicuri, la Ricerca si concentrò su piccole molecole inibitorie dirette del fattore Xa che avrebbero potuto rispondere alle principali necessità clinica di anticoagulanti orali migliorati⁵².

Durante gli anni novanta sono state sviluppate diverse sostanze a basso peso molecolare, come “DX-9065a” e “YM-60828”. DX-9065a, sviluppato da emobiologi della compagnia farmaceutica Sanofi, è stato il primo composto sintetico che ha inibito il Fattore Xa ed inibito la generazione di trombina che avviene sia attraverso la via estrinseca che quella intrinseca. Ciò fu ottenuto inserendo un gruppo carbossilico che sembrava essere la porzione più importante per un legame selettivo con il Fattore Xa⁵³.

Nel 1998 l’azienda farmaceutica Bayer Healthcare iniziò la ricerca di inibitori diretti del fattore Xa a basso peso molecolare con una maggiore biodisponibilità orale⁵⁴. Venne sviluppato rivaroxaban, che nell’arco di una decina di anni riuscirà ad ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale.

BREVE STORIA DELL’ABLAZIONE TRANSCATETERE

L’ablazione transcatetere venne descritta per la prima volta⁵⁵ dal dott. Melvin M. Scheinman (nato nel 1935) e colleghi del Dipartimento di Medicina della University of California San Francisco (UCSF), nel 1981. Essi utilizzarono energia con corrente diretta per ottenere l’ablazione del fascio di His nei cani. Nello stesso anno⁵⁶, il medesimo gruppo applicò la tecnica sull’uomo nel trattamento delle tachicardie sopra-ventricolari refrattarie⁵⁷.

Tre gruppi separati di ricercatori proposero in seguito l’ablazione con corrente a radiofrequenza. Essa non procurava barotrauma e formazione di archi elettrici. Shoei K. Stephen Huang ed associati ne dimostrarono la fattibilità su sei cani nel 1987 alla “Tucson Veterans Administration Medical Center“⁵⁸. I suoi vantaggi sulla corrente elettrica diretta ne decretarono il successo.

Nel 1998, l’elettrofisiologo francese Michel Haïssaguerre (nato nel 1955) descrisse per la prima volta, presso Hôpital Cardiologique du Haut-Lévêque di Bordeaux, l’uso dell’ablazione transcatetere per i pazienti affetti da fibrillazione atriale⁵⁹. Egli riuscì ad inserire il catetere nel cuore dei pazienti ed a mappare l’origine dei “fattori scatenanti” che innescano la fibrillazione atriale. Haïssaguerre scoprì che il 95-96% delle volte questi trigger hanno origine nelle ‘maniche’ dei muscoli che si estendono nelle vene polmonari. Mappando questi trigger durante l’inizio della Fibrillazione Atriale ed ablandoli all’interno della vena polmonare, egli fu in grado di interrompere l’aritmia nel 62% dei pazienti senza necessità di farmaci antiaritmici.

Questa scoperta storica ha portato allo sviluppo dell’ablazione del catetere come strategia di gestione ordinaria per la Fibrillazione Atriale.

---

• BIBLIOGRAFIA: