Caratteristiche cliniche della malattia da Coronavirus 2019 in Cina

**Figura 1**. Distribuzione dei pazienti con Covid-19 nella Cina continentale. Sono mostrate le statistiche ufficiali di tutti i casi documentati e confermati in laboratorio di malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) in tutta la Cina, secondo la “Commissione di Salute Nazionale” al 4 febbraio 2020. Il numeratore indica il numero di pazienti inclusi nel la coorte di studio e il denominatore indicano il numero di casi confermati in laboratorio per ciascuna provincia, regione autonoma o comune provinciale, come riportato dalla Commissione di Salute Nazionale.

All’inizio di dicembre 2019, i primi casi di polmonite di origine sconosciuta sono stati identificati a Wuhan, la capitale della provincia di Hubei. L’agente patogeno è stato identificato come un nuovo RNA betacoronavirus avvolto da peri-capside che è stato successivamente chiamato “coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave” (SARS- CoV-2), che presenta una somiglianza filogenetica con il virus della SARS (SARS-CoV). I pazienti con infezione sono stati documentati sia negli ospedali che in contesti familiari.

L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS / WHO) ha recentemente dichiarato la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) un’emergenza di salute pubblica di interesse internazionale. Al 25 febbraio 2020, un totale di 81.109 casi confermati in laboratorio sono stati documentati a livello globale. In recenti studi, la gravità di alcuni casi di Covid-19 ha imitato quella della SARS-CoV. Data la rapida diffusione di Covid-19, abbiamo ipotizzato che un’analisi aggiornata dei casi in tutta la Cina continentale avrebbe potuto aiutare a identificare le caratteristiche cliniche e la gravità della malattia. Qui, descriviamo i risultati della nostra analisi delle caratteristiche cliniche di Covid-19 in una coorte selezionata di pazienti in tutta la Cina.

Metodi

STUDIO SOVRAPPOSTO

Lo studio è stato supportato dalla “National Health Commission of China” e progettato dai ricercatori. Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale della “Commissione di Salute Nazionale“. Il consenso informato scritto non è stato praticato alla luce dell’urgente necessità di raccogliere dati. I dati sono stati analizzati e interpretati dagli autori. Tutti gli autori hanno esaminato il manoscritto, oltre la garanzia dell’accuratezza e della completezza dei dati e dell’adesione dello studio al protocollo, disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.

ORIGINE DEI DATI

**Tabella 1**: caratteristiche cliniche dei pazienti dello studio, in base alla gravità della malattia e alla presenza o assenza dell’end point composito primario.

Abbiamo ottenuto le cartelle cliniche e i dati raccolti per pazienti ospedalizzati e pazienti ambulatoriali con Covid-19 confermato in laboratorio, come riportato alla Commissione di Salute Nazionale tra l’11 dicembre 2019 e il 29 gennaio 2020; il limite dei dati per lo studio era il 31 gennaio 2020. Covid-19 è stato diagnosticato sulla base delle linee guida provvisorie dell’OMS. Ogni caso confermato di Covid-19 è stato definito come un risultato positivo su un sequenziamento ad alto rendimento o su un dosaggio in tempo reale della reazione a catena della polimerasi inversa (RT-PCR, cioè una variante della tecnica della reazione a catena della polimerasi, la PCR, ndr) su campioni di tampone nasale e faringeo. Sono stati inclusi nell’analisi solo casi confermati in laboratorio.

Abbiamo ottenuto i dati relativi ai casi al di fuori della provincia di Hubei dalla Commissione di Salute Nazionale. A causa dell’elevato carico di lavoro dei clinici, tre esperti esterni di Guangzhou hanno eseguito l’estrazione di dati grezzi presso il “Wuhan Jinyintan Hospital“, dove erano in cura molti pazienti con Covid-19 a Wuhan.

Abbiamo ricavato la storia di recente esposizione, i sintomi o i segni clinici ed i risultati di laboratorio sulla base di cartelle cliniche elettroniche. Le valutazioni radiologiche includevano la radiografia del torace o la tomografia computerizzata (TC) e tutti i test di laboratorio sono stati eseguiti in base alle esigenze di assistenza clinica del paziente. Abbiamo determinato la presenza di anomalie radiologiche sulla base della documentazione o della descrizione fatte nelle cartelle mediche; se erano disponibili scansioni di imaging, venivano esaminate insieme a medici specialisti in pneumologia che ricavavano nuovi dati. Il grave disaccordo tra due revisori è stato risolto consultando un terzo revisore. Le valutazioni di laboratorio consistevano in un emocromo completo, un’analisi chimica del sangue, test di coagulazione, valutazione della funzionalità epatica e renale e misure di elettroliti, proteina C-reattiva, procalcitonina, lattato deidrogenasi e creatina chinasi. Abbiamo definito il grado di gravità di Covid-19 (grave vs. non grave) al momento del ricovero utilizzando le linee guida dell’American Thoracic Society per la polmonite acquisita in comunità.

Tutte le cartelle cliniche sono state copiate e inviate al centro di elaborazione dati a Guangzhou, sotto il coordinamento della Commissione di Salute Nazionale. Un team di esperti clinici pneumologi ha esaminato i dati. I dati sono stati inseriti in un database computerizzato e sottoposti a controlli incrociati. Se mancavano i dati di base, le richieste di chiarimenti venivano inviate ai coordinatori, che in seguito contattavano i medici curanti.

RISULTATI DI STUDIO

L’end-point composito primario era l’ammissione ad un’Unità di Terapia Intensiva (ICU), l’uso della ventilazione meccanica o la morte. Questi risultati sono stati utilizzati in uno studio precedente per valutare la gravità di altre gravi malattie infettive, come l’infezione da H7N9. Gli end-point secondari erano il tasso di morte e il tempo dall’esordio dei sintomi fino all’end-point composito e fino a ciascun componente dell’ end-point composito.

DEFINIZIONI DI STUDIO

**Tabella 2**: risultati radiologici e di laboratorio.

Il periodo di incubazione è stato definito come l’intervallo tra la potenziale prima data di contatto della fonte di trasmissione (fauna selvatica o persona con sospetto o caso confermato) e la potenziale prima data di insorgenza dei sintomi (cioè tosse, febbre, affaticamento o mialgia). Abbiamo escluso periodi di incubazione inferiori a 1 giorno perché alcuni pazienti avevano un’esposizione continua a fonti di contaminazione; in questi casi è stata registrata l’ultima data di esposizione. Le statistiche riassuntive dei periodi di incubazione sono state calcolate sulla base di 291 pazienti che avevano informazioni chiare sulla data specifica dell’esposizione.

La febbre è stata definita come una temperatura ascellare di 37,5 ° C o superiore. La linfocitopenia è stata definita come una conta linfocitaria inferiore a 1.500 cellule per millimetro cubo. La trombocitopenia è stata definita come una conta piastrinica inferiore a 150.000 per millimetro cubo. Ulteriori definizioni – inclusa l’esposizione alla fauna selvatica, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), la polmonite, l’insufficienza renale acuta, l’insufficienza cardiaca acuta e la rabdomiolisi – sono fornite nell’Appendice Supplementare, disponibile su NEJM.org.

CONFERMA Di LABORATORIO

La conferma di laboratorio di SARS-CoV-2 è stata eseguita presso il “Centro Cinese per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie” prima del 23 gennaio 2020, e successivamente negli ospedali di cura terziaria certificati. I test RT-PCR sono stati eseguiti in conformità al protocollo stabilito dall’OMS. I dettagli relativi ai processi di conferma di laboratorio sono forniti nell’Appendice supplementare.

ANALISI STATISTICA

Le variabili continue sono state espresse come mediane e intervalli interquartili o intervalli semplici, come appropriato. Le variabili categoriali sono state riassunte come conteggi e percentuali. Non è stata effettuata alcuna ‘imputazione’ per i dati mancanti. Poiché la coorte di pazienti nel nostro studio non è stata derivata dalla selezione casuale, tutte le statistiche sono considerate solo descrittive. Abbiamo usato “ArcGIS“, versione 10.2.2, per tracciare il numero di pazienti con casi confermati confermati su una mappa. Tutte le analisi sono state eseguite con l’uso del software R, versione 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing).

Risultati

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE E CLINICHE

**Tabella 3**: complicanze, trattamenti ed esiti clinici.

Dei 7736 pazienti con Covid-19 che erano stati ricoverati in ospedale in 552 siti al 29 gennaio 2020, abbiamo ottenuto dati relativi ai sintomi clinici e agli esiti per 1099 pazienti (14,2%). Il maggior numero di pazienti (132) era stato ricoverato al “Wuhan Jinyintan Hospital”. Gli ospedali inclusi in questo studio rappresentavano il 29,7% dei 1856 ospedali designati in cui i pazienti con Covid-19 potevano essere ricoverati in 30 province, regioni autonome o comuni in tutta la Cina (Figura 1).

Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti sono mostrate nella Tabella 1. Un totale del 3,5% era costituito da operatori sanitari e una storia di contatti con la fauna selvatica è stata documentata nell’1,9%; 483 pazienti (43,9%) erano residenti di Wuhan. Tra i pazienti che vivevano fuori Wuhan, il 72,3% aveva contatti con residenti di Wuhan, incluso il 31,3% che aveva visitato la città; Il 25,9% dei non residenti non aveva visitato la città né avuto contatti con i residenti di Wuhan.

Il periodo mediano di incubazione era di 4 giorni (intervallo interquartile, da 2 a 7). L’età media dei pazienti era di 47 anni (intervallo interquartile, da 35 a 58); Lo 0,9% dei pazienti aveva meno di 15 anni. Un totale del 41,9% era di sesso femminile. La febbre era presente nel 43,8% dei pazienti al momento del ricovero, ma si è sviluppata nell’88,7% durante il ricovero. Il secondo sintomo più comune era la tosse (67,8%); nausea o vomito (5,0%) e diarrea (3,8%) non erano comuni. Tra la popolazione complessiva, il 23,7% aveva almeno una malattia coesistente (ad es. Ipertensione e malattia polmonare ostruttiva cronica).

Al momento del ricovero, il grado di gravità di Covid-19 è stato classificato come non grave in 926 pazienti e grave in 173 pazienti. I pazienti con malattia grave erano più vecchi di quelli con malattia non grave di una mediana di 7 anni. Inoltre, la presenza di qualsiasi malattia coesistente era più comune tra i pazienti con malattia grave rispetto a quelli con malattia non grave (38,7% vs. 21,0%). Tuttavia, la storia dell’esposizione tra i due gruppi di gravità della malattia era simile.

RISULTATI RADIOLOGICI E DI LABORATORIO

La tabella 2 mostra i risultati radiologici e di laboratorio sull’ammissione. Delle 975 scansioni TC eseguite al momento del ricovero, l’86,2% ha rivelato risultati anormali. Gli schemi più comuni sulla TC toracica erano l’opacità a vetro smerigliato (56,4%) e l’ombreggiatura irregolare bilaterale (51,8%). I risultati radiologici rappresentativi in due pazienti con Covid-19 non grave e in altri due pazienti con Covid-19 grave sono riportati nella Figura S1 nell’Appendice Supplementare. Nessuna anomalia radiografica o TC è stata trovata in 157 su 877 pazienti (17,9%) con malattia non grave e in 5 su 173 pazienti (2,9%) con malattia grave.

All’ingresso, la linfocitopenia era presente nell’83,2% dei pazienti, la trombocitopenia nel 36,2% e la leucopenia nel 33,7%. La maggior parte dei pazienti presentava livelli elevati di proteina C reattiva; meno comuni erano livelli elevati di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, creatina chinasi e d-dimero. I pazienti con malattia grave presentavano anomalie di laboratorio più rilevanti (inclusa linfocitopenia e leucopenia) rispetto a quelli con malattia non grave.

Risultati Clinici

TNessuno dei 1099 pazienti ha perso il follow-up durante lo studio. Un evento end-point composito primario si è verificato in 67 pazienti (6,1%), incluso il 5,0% che è stato ricoverato in terapia intensiva, il 2,3% che è stato sottoposto a ventilazione meccanica invasiva e l’1,4% deceduto (Tabella 3). Tra i 173 pazienti con malattia grave, si è verificato un evento end-point composito primario in 43 pazienti (24,9%). Tra tutti i pazienti, il rischio cumulativo dell’end-point composito era del 3,6%; tra quelli con malattia grave, il rischio cumulativo era del 20,6%.

Trattamento e Complicanze

La maggior parte dei pazienti (58,1%) ha ricevuto terapia antibiotica per via endovenosa e il 35,8% ha ricevuto terapia con oseltamivir; l’ossigenoterapia è stata somministrata nel 41,3% e la ventilazione meccanica nel 6,1%; percentuali più elevate di pazienti con malattia grave hanno ricevuto queste terapie (Tabella 3). La ventilazione meccanica è stata avviata in più pazienti con malattia grave rispetto a quelli con malattia non grave (ventilazione non invasiva, 32,4% vs. 0%; ventilazione invasiva, 14,5% vs. 0%). I glucocorticoidi sistemici sono stati somministrati a 204 pazienti (18,6%), con una percentuale più elevata tra quelli con malattia grave rispetto alla malattia non grave (44,5% contro 13,7%). Di questi 204 pazienti, 33 (16,2%) sono stati ricoverati in terapia intensiva, 17 (8,3%) sono stati sottoposti a ventilazione invasiva e 5 (2,5%) sono deceduti. L’ossigenazione extracorporea della membrana è stata eseguita in 5 pazienti (0,5%) con malattia grave.

La durata mediana del ricovero è stata di 12,0 giorni (media, 12,8). Durante il ricovero in ospedale, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una diagnosi di polmonite da un medico (91,1%), seguita da ARDS (3,4%) e shock (1,1%). I pazienti con malattia grave hanno avuto un’incidenza più elevata di polmonite diagnosticata dal medico rispetto a quelli con malattia non grave (99,4% vs. 89,5%).

Discussione

Durante la fase iniziale dell’epidemia di Covid-19, la diagnosi della malattia è stata complicata dalla diversità dei sintomi e dei risultati di imaging e dalla gravità della malattia al momento della presentazione. La febbre è stata identificata nel 43,8% dei pazienti al momento della presentazione, ma si è sviluppata nell’88,7% dopo il ricovero in ospedale. Una grave malattia si è verificata nel 15,7% dei pazienti dopo il ricovero in ospedale. Non sono state osservate anomalie radiologiche alla presentazione iniziale nel 2,9% dei pazienti con malattia grave e nel 17,9% di quelli con malattia non grave. Nonostante il numero di decessi associati a Covid-19, SARS-CoV-2 sembra avere un tasso di mortalità minuscola rispetto al coronavirus SARS-CoV o Medio-Orientale (MERS-CoV). Lo stato respiratorio compromesso all’ingresso in ospedale (il principale fattore di gravità della malattia) era associato ad esiti più gravi.

Circa il 2% dei pazienti aveva una storia di contatto diretto con la fauna selvatica, mentre più di tre quarti erano residenti a Wuhan, avevano visitato la città o avevano contatti con residenti della città. Questi risultati fanno eco agli ultimi rapporti, incluso lo scoppio di un cluster familiare, la trasmissione da un paziente asintomatico, ed i ìmodelli di epidemia trifasica’. Il nostro studio non può precludere la presenza di pazienti che sono stati definiti “super-diffusori“.

Le vie di trasmissione convenzionali di SARS-CoV, MERS-CoV e influenza altamente patogena sono costituite da goccioline respiratorie e contatto diretto, meccanismi che probabilmente si verificano anche con la SARS-CoV-2. Poiché la SARS-CoV-2 può essere rilevata nel tratto gastrointestinale, nella saliva e nelle urine, è necessario studiare queste vie di potenziale trasmissione (Tabelle S1 e S2).

Il termine Covid-19 è stato applicato a pazienti con casi sintomatici confermati in laboratorio senza evidenti manifestazioni radiologiche. È necessaria una migliore comprensione dello spettro della malattia, poiché nell’8,9% dei pazienti è stata rilevata un’infezione da SARS-CoV-2 prima che non si sviluppasse lo sviluppo di polmonite virale o polmonite virale.

In concerto con studi recenti, abbiamo scoperto che le caratteristiche cliniche di Covid-19 imitano quelle della SARS-CoV. Febbre e tosse erano i sintomi dominanti e i sintomi gastrointestinali erano rari, il che suggerisce una differenza nel tropismo virale rispetto a SARS-CoV, MERS-CoV e influenza stagionale. L’assenza di febbre in Covid-19 è più frequente che nell’infezione da SARS-CoV (1%) e MERS-CoV (2%), cosicché pazienti apiretici possono essere persi se la definizione del caso di sorveglianza si concentra sulla rilevazione della febbre. La linfocitopenia era comune e, in alcuni casi, grave, una scoperta che era coerente con i risultati di due recenti rapporti. Abbiamo trovato un tasso di mortalità minuscola (1,4%) rispetto al tasso recentemente riferito, probabilmente a causa della differenza nelle dimensioni del campione e nei criteri di inclusione del caso. I nostri risultati sono stati più simili alle statistiche ufficiali nazionali, che hanno mostrato un tasso di mortalità del 3,2% tra 51.857 casi di Covid-19 del 16 febbraio 2020. Poiché i pazienti che erano leggermente malati e che non cercavano assistenza medica non erano inclusi nel nostro studio, il tasso di mortalità per caso in uno scenario del mondo reale potrebbe essere persino inferiore. L’isolamento precoce, la diagnosi precoce e la gestione precoce potrebbero aver contribuito collettivamente alla riduzione della mortalità nel Guangdong.

Nonostante l’omogeneità filogenetica tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV, ci sono alcune caratteristiche cliniche che differenziano Covid-19 da SARS-CoV, MERS-CoV e infezioni influenzali stagionali. (Ad esempio, l’influenza stagionale è stata più comune nelle cliniche ambulatoriali e nei reparti respiratori.) Alcune caratteristiche aggiuntive che sono uniche per Covid-19 sono dettagliate nella Tabella S3.

Il nostro studio ha alcune notevoli limitazioni. In primo luogo, alcuni casi presentavano una documentazione incompleta della cronologia delle esposizioni e dei test di laboratorio, data la variazione nella struttura dei database elettronici tra i diversi siti partecipanti e la tempistica urgente per l’estrazione dei dati. Alcuni casi sono stati diagnosticati in regime ambulatoriale in cui le informazioni mediche sono state brevemente documentate e sono stati eseguiti test di laboratorio incompleti, insieme ad una carenza di infrastrutture e formazione del personale medico negli ospedali non specializzati. In secondo luogo, abbiamo potuto stimare il periodo di incubazione in solo 291 dei pazienti dello studio che avevano documentato informazioni. L’incertezza delle date esatte (distorsione del ricordo) potrebbe aver inevitabilmente influenzato la nostra valutazione. In terzo luogo, poiché molti pazienti sono rimasti in ospedale e i risultati non erano noti al momento del riassunto dei dati, abbiamo censurato i dati relativi ai loro risultati clinici al momento della nostra analisi. In quarto luogo, senza dubbio ci siamo persi i pazienti asintomatici o con casi lievi e che erano stati curati a casa, quindi la nostra coorte di studio potrebbe rappresentare l’estremità più grave di Covid-19. In quinto luogo, molti pazienti non sono stati sottoposti a valutazione batteriologica o fungina dell’espettorato al momento del ricovero perché, in alcuni ospedali, le risorse mediche sono state sopraffatte. In sesto luogo, la generazione dei dati è stata guidata clinicamente e non in maniera sistematica.

Covid-19 si è diffuso rapidamente da quando è stato identificato per la prima volta a Wuhan ed ha dimostrato di avere un ampio spettro di gravità. Alcuni pazienti con Covid-19 non presentano febbre o anomalie radiologiche alla presentazione iniziale, il che ha complicato la diagnosi.

tratto da:

“Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China“, pubblicato sul “New England Journal of Medicine” il 28 febbraio 2020
Lista degli autori: Wei-jie Guan, Ph.D., Zheng-yi Ni, M.D., Yu Hu, M.D., Wen-hua Liang, Ph.D., Chun-quan Ou, Ph.D., Jian-xing He, M.D., Lei Liu, M.D., Hong Shan, M.D., Chun-liang Lei, M.D., David S.C. Hui, M.D., Bin Du, M.D., Lan-juan Li, M.D., et al., for the China Medical Treatment Expert Group for Covid-19*