Breve storia della metformina
La classe dei biguanidi, che include anche altri agenti come la “fenformina“, origina dalla “Galeca Officinalis” una pianta nota da diversi secoli nel ridurre i sintomi del diabete mellito. Alla fine dell’ottocento si scoprì che la ‘Galeca Officinalis’ contiene un composto alcalino simile all’urea, la “guanidina“. La guanidina era troppo tossica (epatotossica) per l’uso terapeutico nel diabete, mentre un altro estratto della ‘Galega officinalis’, la ‘galegina‘, lo era di meno e venne utilizzata come anti-diabetico negli anni venti del novecento.
Derivati della guanidina
Queste osservazioni stimolarono un certo interesse verso i derivati della guanidina, in particolar modo le ‘diguanidine‘ ed i ‘biguanidi‘. All’Università di Breslau, il dott. Ludwig Fraenkel preparò una serie di diguanidine separate da una catena metilenica. Questi composti erano più potenti e meno tossici delle monoguanidine. Da questa serie di prodotti fu ricavato il “Synthalin” che venne messo in commercio dalla compagnia farmaceutica “Schering AG” per il trattamento del diabete di media entità nella seconda metà degli anni venti. Il riscontro di effetti avversi di questo farmaco portò all’introduzione del ‘Synthalin B‘, che aveva una catena metilenica più lunga ed appariva più affidabile. Ciononostante, entrambi i farmaci furono ritirati negli anni quaranta a causa dei loro effetti tossici a livello renale ed epatico.
Nel frattempo, nel 1929, presso l’Università di Vienna, i biochimici Karl Heinrich Slotta (1895-1987, noto per essere stato anche uno degli scopritori del progesterone) e R. Tschesche riportarono l’attività ipoglicemia di una serie di biguanidi, inclusa la ‘metformina‘.
metformina
I composti non mostrarono tossicità negli animali, ma questi studi non furono estesi sull’umano e vennero dimenticati per decenni anche a causa dell’introduzione dell’insulina. Nel frattempo, il dott. Slotta subì la persecuzione dei nazisti e scappò in Brasile nel 1936.
Negli anni cinquanta, il dott. Jean Sterne, un medico dell’Ospedale Laennec di Parigi, selezionò per uso clinico la metformina su suggerimento del dott. Jan Aron. Nel 1957 il dott. Sterne pubblicò il suo primo studio sulla metformina, che chiamò ‘Glucophage‘ (mangiatore di zucchero). Tra la fine degli anni cinquanta e la metà degli anni sessanta, Sterne ed altri ricercatori continuarono i loro studi sugli effetti della metformina nei pazienti diabetici.
UN LUNGO CAMMINO PER IL SUCCESSO
Nel 1968 venne pubblicato in Gran Bretagna il primo grande studio comparativo prospettico sulla metformina. Successivamente, tra il 1977 ed il 1980 vennero ritirati dal mercato la fenformina e la buformina a causa dei rischi prodotti di acidosi lattica.
La metformina è un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2. Il meccanismo d’azione della metformina non è ancora chiarito nei dettagli. Al momento si ritiene che essa riduca la concentrazione ematica di glucagone e diminuisca la glicemia, sia riducendone la produzione da parte del fegato, per diminuzione della gluconeogenesi, sia aumentandone il consumo da parte dei tessuti periferici, per aumento della glicolisi, sia riducendone l’assorbimento da parte dell’intestino.
EFFETTI
Per ciò che riguarda la diminuita gluconeogenesi epatica, si suppone che la metformina alteri i substrati del complesso I della catena respiratoria mitocondriale. Inoltre il farmaco è efficace anche in casi di insulinoresistenza.
La metformina venne commerciata per la prima volta in Francia nel 1979, ma non ricevette l’approvazione della FDA fino al 1994. Il farmaco viene venduto in USA nel 1995 dalla compagnia farmaceutica “Bristol-Myers Squibb” con il nome commerciale Glucophage.
Nel 2011 la metformina è stata inclusa dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nella lista dei ‘farmaci essenziali’.
Nel 1950, il medico filippino Eusebio Y. Garcia usò la metformina (la chiamò fluamina) per curare l’influenza; egli osservò che il farmaco “riduceva la glicemia al limite fisiologico minimo” e non era tossico. Garcia riteneva che la metformina avesse un’azione batteriostatica, antivirale, antimalarica, antipiretica ed analgesica.
In una serie di articoli, nel 1954, il farmacologo polacco Janusz Supniewski non fu in grado di confermare la maggior parte di questi effetti, compreso l’abbassamento della glicemia; invece osservò effetti antivirali nell’uomo.
vedi:
- http://www.storiadellamedicina.net/merck_kgaa.html
- Fischer, Janos (2010). Analogue-based Drug Discovery II. John Wiley & Sons. p. 49. ISBN 978-3-527-63212-1. Archived from the original on 2017-09-08.
- https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4318-z
- https://en.wikipedia.org/wiki/Karl_Slotta
- http://it.wikipedia.org/wiki/Metformina
- https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin#History