Durante il corso della storia, quando il nome del biologo svizzero Johan Friedrich Miescher — (Basilea, 13agosto 1844 – Davos, 26agosto 1895), colui che aveva isolata per la prima volta gli acidi nucleici — sembrava caduto nel dimenticatoio da parte del ventesimo secolo, altri scienziati hanno continuato a indagare la natura chimica della molecola precedentemente conosciuta come ‘nucleina‘.
Uno di questi scienziati era il biochimico russo di origini ebraiche emigrato negli USA, Phoebus Levene (1869-1940). Come medico trasformato in chimico, Levene era un fecondo ricercatore, e pubblicò oltre 700 lavori sulla chimica delle molecole biologiche nel corso della sua carriera. Levene è accreditato di molte scoperte: per esempio, è stato il primo a scoprire l’ordine delle tre componenti principali di un singolo nucleotide (fosfato-ZUCCHERO-base); il primo a scoprire il componente in carboidrati dell’RNA (il ribosio); il primo a scoprire il componente in carboidrati del DNA (il deossiribosio); e il primo a individuare correttamente il modo in cui le molecole di RNA e DNA sono legate insieme.

Durante i suoi primi anni di carriera, né Levene né alcun altro scienziato del tempo sapeva come i singoli componenti nucleotidici di DNA fossero organizzati nello spazio; la scoperta della spina dorsale zucchero-fosfato della molecola di DNA era ancora lontana. Il gran numero di gruppi molecolari disponibili per i legami di ciascun componente nucleotidico significava che vi erano numerosi modi alternativi attraverso cui i componenti avrebbero potuto combinarsi. Molti scienziati ipotizzarono come ciò avrebbe potuto verificarsi, ma fu il “modello polinucleotidico” di Levene che ha dimostrato di essere quello giusto.
Basato su anni di lavoro usando l’idrolisi a scomporre e analizzare gli acidi nucleici nel lievito, Levene propose che gli acidi nucleici fossero composti da una serie di nucleotidi, e che ogni nucleotide era a sua volta composto da solo una di quattro basi contenenti azoto, una molecola di zucchero e un gruppo fosfato.

Levene fece la sua ipotesi iniziale nel 1919, superando le altre teorie che erano state proposte circa la struttura di acidi nucleici. Con le parole di Levene nel 1919:

In effetti, molti fatti nuovi e nuove prove sono emersi presto, causando alterazioni della proposta di Levene.

Una scoperta chiave durante questo periodo riguarda il modo in cui nucleotidi sono ordinati. Levene propose quello che egli ha chiamato una struttura tetranucleotidica, in cui i nucleotidi erano sempre legati nello stesso ordine (cioè, G-C-T-A-G-C-T-A e così via).
Gli scienziati, però, alla fine hanno capito che la struttura tetranucleotidica proposta da Levene era troppo semplicistica e che l’ordine di nucleotidi lungo un tratto di DNA (o RNA) è, in realtà, molto più variabile.
Nonostante questo errore, la stuttura polinucleotidica proposta da Levene era accurata in molti aspetti. Per esempio, noi ora sappiamo che il DNA è composto da una serie di nucleotidi e che ciascun nucleotide ha tre componenti: un gruppo fosfato; un ribosio (nel caso di RNA) o un deossiribosio (nel caso del DNA) zucchero; e un’unica base contenente azoto.

Sappiamo anche che ci sono due categorie di basi: le basi azotate puriniche (adenina [A] e guanina [G]), ciascuno con due anelli fusi, e le pirimidiniche (citosina [c], timina [T], e uracile [U]), ciascuna con un unico anello. Inoltre, è ormai ampiamente accettato che l’RNA contiene A, G, C ed U (non T), mentre il DNA contiene A, G; C e T (non T).