Il Premio Nobel per la Medicina e Fisiologia 2024

articolo del prof. Sergio Barocci

ANCORA UNA VOLTA PREMIATA LA GENETICA

L’Assemblea del Nobel, formata dai membri del Karolinska Institutet, a Solna (Svezia), che dal 1901 assegna il premio a chi abbia fornito il maggior beneficio all’umanità, con la cerimonia di lunedì 7 ottobre, ha dato il via alla settimana di assegnazione degli ambitissimi Nobel 2024.

La Medicina è stata la prima disciplina premiata, il cui Nobel è andato rispettivamente ai biologi statunitensi Victor Ambros e Gary Ruvkun “per la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale“.

Victor Ambros, biologo dello sviluppo, che ha individuato il primo microRNA (miRNA) conosciuto, il lin-4, è nato il 1dicembre 1953 ad Hanover, nel New Hampshire, Stati Uniti.

Victor Ambros e Gary Ruvkun

**Panoramica** dell’elaborazione dei microRNA negli animali, dalla trascrizione alla formazione del complesso effettore.

Egli ha ottenuto il Dottorato al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, dove ha compiuto i primi anni di post-doc, fino al 1985. Dal 1992 al 2007 ha lavorato all’Università di Harvard e alla Dartmouth Medical School. Oggi è Silverman professor of Natural Sciences presso la University of Massachusetts Medical School a Worcester, nel Massachusetts.

Gary Ruvkun, biologo molecolare, è nato a Berkeley, California, il 26marzo 1952. Ha ottenuto il Dottorato ad Harvard e lavorato come post-doc al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge fino al 1985. Successivamente al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School dove è, oggi, Professore di Genetica. A lui si attribuisce la scoperta del meccanismo con cui lin-4 regola la traduzione degli mRNA target attraverso un appaiamento imperfetto delle basi con questi ultimi. Ha anche scoperto il secondo miRNA, let-7, conservato nell’evoluzione degli animali, compresi gli esseri umani.

Ma cosa sono i microRNA?

Il flusso di informazioni genetiche dal DNA all’mRNA fino alle proteine. Le stesse informazioni genetiche sono conservate nel DNA di tutte le cellule del nostro corpo. Ciò richiede una regolazione precisa dell’attività genica in modo che solo il set corretto di geni sia attivo in ogni specifico tipo di cellula.

I microRNA sono delle piccole molecole di RNA che aiutano a regolare l’espressione genica e quindi come una cellula si sviluppa e si differenzia o si ammala; in poche parole sono degli evidenziatori nel manuale d’istruzione delle cellule.
Grazie alle ricerche di questi due scienziati sappiamo che il genoma umano codifica per oltre un migliaio di microRNA, una nuova intera dimensione di regolazione genica, ossia un processo che permette ad una cellula di esprimere un determinato gruppo di geni in un contesto e di silenziarne altri.

Complice della loro scoperta un piccolo verme, il nematode Caenorhabditis elegans, organismo spesso utilizzato nella ricerca, il cui genoma di 100 Mb è stato sequenziato durante il Progetto Genoma Umano nel 1998 da John Sulston del Wellcome Trust Sanger Center e da Robert Waterston dell’Università del Wisconsin, che ha rivelato un principio nuovo di regolazione genica di importanza fondamentale per il modo in cui gli organismi pluricellulari si sviluppano e funzionano.

Il controllo dell’attività genica

**(A)** C. elegans è un utile organismo modello per comprendere come si sviluppano i diversi tipi di cellule. **(B)** Ambros e Ruvkun hanno studiato i mutanti lin-4 e lin-14. Ambros aveva dimostrato che lin-4 sembrava essere un regolatore negativo di lin-14. **(C)** Ambros ha scoperto che il gene lin-4 codificava un minuscolo RNA, **microRNA**, che non codificava per una proteina. Ruvkun ha clonato il gene lin-14 e i due scienziati hanno capito che la sequenza del microRNA lin-4 corrispondeva a una sequenza complementare nell’mRNA lin-14.

Le informazioni genetiche che fluiscono dal DNA all’RNA messaggero o mRNA, avvengono per mezzo di un processo chiamato trascrizione, e successivamente alla macchina cellulare per la produzione di proteine. Qui, gli mRNA vengono tradotti in modo che le proteine siano prodotte secondo le istruzioni genetiche memorizzate nel DNA.
Dalla metà del XX secolo, alcune scoperte scientifiche ci hanno spiegato come funzionano questi processi che consentono alle diverse cellule di esprimere set unici di proteine e alle cellule muscolari, intestinali, nervose e così via di poter svolgere le loro funzioni specializzate.

Se la regolazione genica non funziona bene, può condurre a gravi malattie come il cancro, il diabete o l’autoimmunità.
Negli anni ’60, è stato dimostrato che proteine specializzate, note come fattori di trascrizione, possono legarsi a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso di informazioni genetiche determinando quali mRNA vengono prodotti. Da allora, sono stati identificati migliaia di fattori di trascrizione e per molto tempo si è creduto che i principi fondamentali della regolazione genica fossero stati risolti.

meccanismi più profondi che governano la regolazione genica

La fondamentale **scoperta** dei microRNA è stata inaspettata e ha rivelato una nuova dimensione della regolazione genica.

Il lavoro di Victor Ambros e Gary Ruvkun sui meccanismi più profondi che governano la regolazione genica risalgono a diversi anni fa. Tutto è iniziato alla fine degli anni ’80 quando i due ricercatori erano borsisti post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz, anche lui Premio Nobel nel 2002.

Complice di questa scoperta, come già evidenziato in precedenza, è stato un piccolo verme, il C. elegans, che nonostante le sue minuscole dimensioni di solo 1 mm, viene considerato un modello idoneo per studiare anche i tessuti di molti altri organismi multicellulari, con cui condivide molti tipi di cellule specializzate come le cellule nervose e muscolari.

I GENI LIN-4 E LIN-14

Mutanti di vermi eterocronici con difetti di sviluppo. Mutanti di nematodi lin-4 e lin-14 con sviluppo animale interrotto. I vermi mutanti lin-4 reiterano i programmi di sviluppo per le linee cellulari per accumulare uova interne senza formare una vulva, mentre i mutanti lin-14 sono piccoli e privi di sviluppo larvale. (**Vermi adattati** da Ambros, 2008)

Oggetto dei loro studi erano le tempistiche di attivazione dei programmi genetici. Già in questi studi Ambros scoprì che il gene lin-4 codificava per una molecola di RNA insolitamente corta, che era in grado di bloccare l’espressione del gene lin-14. Egli, ipotizzò che questa piccola molecola di RNA del gene lin-4 a determinava l’inibizione del gene lin-14.

Solo dopo, Ruvkun dimostrò che in realtà il meccanismo non avveniva durante la produzione di m-RNA, ma in un momento successivo del processo di espressione genica. Ricerche successive hanno permesso ai due ricercatori di scoprire che il microRNA lin-4 inibisce lin-14 legandosi alle sequenze complementari nel suo mRNA, bloccando la produzione della proteina lin-14: essi avevano scoperto, in definitiva, un nuovo tipo sconosciuto di RNA, il microRNA.

dei potenti angeli custodi del nostro DNA

**Immagine** di lin-4 coppie di basi con ***lin-14***. (Ambros, 2001).

Questi risultati furono pubblicati nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell, ma non ottennero grande attenzione dalla comunità scientifica. Per vedersi riconosciuto il valore della propria scoperta, i due ricercatori dovettero aspettare l’anno 2000, quando riuscirono a scoprire un altro segmento di microRNA, codificato, invece, da un gene let-7, molto più comune nel regno animale rispetto a lin-4. Era solo il secondo di una lunga serie. Oggi si conoscono più di mille geni per diversi microRNA negli esseri umani e che la regolazione genica da parte del microRNA è universale tra gli organismi multicellulari.

Questi microRNA quando siamo esposti a cancerogeni chimici come il fumo di sigaretta, vanno ad intercettare i prodotti dei geni mutati che sono capaci di indurre lo sviluppo del tumore, ad esempio come quello polmonare, e li neutralizzano, funzionando come veri e propri farmaci su misura. In definitiva, i microRNA rappresentano dei potenti angeli custodi del nostro DNA e della nostra salute.

Bibliografia:

October 7, 2024 – The Nobel Assembly at the Karolinska Institutet
Bürglin T. R. & Ruvkun G. 1993 “The Caenorhabditis elegans homeobox gene cluster“ Curr Opin Genet Dev Aug;3(4):615-20.
Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. 1993 “ The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14”. Cell Dec 3;75(5):843-54
Ambros V. 2001 “microRNAs: tiny regulators with great potential”. Cell Dec 28;107(7):823-6
Ambros V. et al. 2003 “A uniform system for microRNA” RNA Journal Mar;9(3):277-9.
Ruvkun G. 2006 “Clarifications on miRNA and cancer“ Science Jan 6;311(5757):36-7
Lehrbach N.J. & Miska E.A. 2008 “Functional genomic, computational and proteomic analysis of C. elegans microRNAs“ Briefings Funct Genomic Proteomic May;7(3):228-35.

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